ARTIGO DE REVISÃO CIENTÍFICA

DISPLASIA COXOFEMORAL FELINA: AUSÊNCIA DE MAPEAMENTO GENÉTICO E O PAPEL DA MASSA CORPORAL — UMA REVISÃO À LUZ DA EVIDÊNCIA ATUAL

Uma análise crítica sobre a herdabilidade quantitativa, correlações biométricas e as limitações na transposição de marcadores genômicos caninos

09 de setembro de 2026

Claudio Amichetti Júnior
Médico-veterinário, Especialista em Nutrição e Foco em Medicina Veterinária Integrativa

A displasia coxofemoral felina (FHD) configura-se como uma afecção articular ortopédica de relevância clínica e epidemiológica crescente, evidenciando expressiva prevalência em populações de raças de grande porte, com particular destaque para a Maine Coon. A despeito do avanço metodológico observado na genômica animal, a literatura científica veterinária carece integralmente de mapeamento genético consolidado para a espécie felina, inexistindo até o presente ano de 2026 qualquer estudo de associação genômica ampla (GWAS) publicado ou teste genético molecular validado para FHD. O corpus científico basilar na genética da displasia felina fundamenta-se nos achados de Low et al. (2019), os quais reportaram uma herdabilidade moderada de 0,36 e uma correlação genética positiva de 0,285 entre a afecção e a massa corporal em uma coorte longitudinal de 5.038 animais. Torna-se imperativo salientar que estimativas de herdabilidade quantitativa mensuram exclusivamente a proporção da variância fenotípica atribuível a efeitos genéticos aditivos populacionais, não equivalendo à identificação de genes causais, variantes alélicas ou marcadores de suscetibilidade. Simultaneamente, fatores ambientais e de manejo, incluindo a oferta calórica excessiva, a obesidade e a restrição de atividade física, exercem impacto mecânico direto sobre a higidez musculoesquelética sem configurarem causa genética intrínseca da enfermidade. As diretrizes práticas no cenário atual devem priorizar a triagem radiográfica seriada, o controle rigoroso da massa corporal e a seleção fenotípica estruturada de reprodutores, enfatizando a necessidade premente de investigações genômicas robustas e específicas para a espécie felina.

displasia coxofemoral felina; genética; herdabilidade; Maine Coon; massa corporal; obesidade felina.

Feline hip dysplasia (FHD) represents a clinically and epidemiologically relevant orthopedic condition, presenting marked prevalence among large-breed feline populations, most notably in the Maine Coon breed. Despite contemporary methodological progress in animal genomics, veterinary literature still lacks comprehensive genetic mapping for the feline species, with no published genome-wide association studies (GWAS) or validated molecular genetic screening tests for FHD available up to 2026. The foundational scientific evidence regarding feline hip genetics relies on the investigation by Low et al. (2019), which demonstrated a moderate heritability of 0.36 and a positive genetic correlation of 0.285 between hip dysplasia and body mass across a longitudinal cohort of 5,038 cats. It is crucial to emphasize that quantitative heritability estimates solely reflect the proportion of phenotypic variance attributable to additive genetic variance within a given population, which does not equate to the identification of causal genes, specific loci, or molecular risk variants. Concurrently, environmental factors such as positive energy balance, dietary excess, feline obesity, and reduced physical activity exert direct biomechanical strain on joint homeostasis without constituting direct genetic drivers of the pathology. Current veterinary management must therefore rely on standardized radiographic screening, systematic body weight regulation, and rigorous phenotypic selective breeding, highlighting the essential requirement for future feline-specific genomic investigations.

Keywords: feline hip dysplasia; genetics; heritability; Maine Coon; body mass; feline obesity.

A displasia coxofemoral é classicamente reconhecida na medicina veterinária como uma doença de desenvolvimento osteoarticular complexa, dotada de etiologia poligênica e caráter multifatorial. Caracterizada pela incongruência articular progressiva entre a cabeça femoral e a fossa acetabular, a condição resulta em frouxidão ligamentar precoce, remodelamento ósseo anômalo e subsequente desenvolvimento de osteoartrite degenerativa secundária.

Historicamente abordada sob o prisma da clínica canina, a afecção assumiu nos últimos anos uma posição de destaque na medicina felina, decorrente do aprimoramento dos exames de imagem e da expansão demográfica de raças de compleição física expressiva, como o Maine Coon. Contudo, o avanço do interesse clínico tem sido acompanhado por equívocos conceituais na comunicação técnico-científica, na qual se dissemina frequentemente a noção precipitada de que existiria um "gene da displasia felina" identificado ou mapeado em laboratório.

Essa assunção infundada decorre da extrapolação indevida de dados provenientes da genômica canina ou da má interpretação de parâmetros quantitativos populacionais. A ausência de suporte na literatura indexada para a existência de marcadores genômicos comerciais na espécie felina impõe a necessidade premente de uma revisão crítica rigorosa, estabelecendo a distinção técnica entre herdabilidade biométrica, arquitetura genética e a real influência da massa corporal no desfecho patológico da articulação coxofemoral em gatos.

A displasia coxofemoral felina consiste em uma conformação biomecânica defeituosa da juntura sinovial coxofemoral, na qual a contenção do fêmur proximal pelo acetábulo é estruturalmente insuficiente. Durante a fase de crescimento esquelético, a instabilidade da articulação promove desgaste precoce da cartilagem hialina, espessamento da cápsula articular, remodelamento das margens acetabulares e deposição osteofítica periatricular, culminando em degeneração e dor crônica.

No âmbito epidemiológico, o estudo populacional de maior escala conduzido na espécie felina foi desenvolvido por Low et al. (2019), avaliando registros oficiais de um programa sueco de controle radiográfico. A análise constatou uma prevalência de 37,4% de animais afetados por displasia coxofemoral em algum grau dentro de uma população de Maine Coons, estabelecendo um índice epidemiológico representativo para gatos de estrutura corporal pesada.

As análises demonstraram a ausência de predileção estatística quanto ao sexo dos indivíduos acometidos, indicando distribuição homogênea entre machos e fêmeas. Por outro lado, observou-se uma correlação estatisticamente significante entre o agravamento radiográfico das lesões articulares, o avanço da idade cronológica dos pacientes e o incremento da massa corporal total, denotando que o peso sustentado pela estrutura esquelética atua de forma decisiva na expressão da gravidade fenotípica.

A correta interpretação da literatura veterinária requer a distinção conceitual entre os parâmetros da genética quantitativa e as abordagens da genômica molecular. A herdabilidade em sentido restrito (h2) quantifica unicamente a proporção da variação fenotípica observada em uma dada população que é atribuível à variância genética aditiva global, expressando-se em uma escala matemática contínua entre 0 e 1. A determinação de um coeficiente de herdabilidade confirma que a característica fenotípica possui base hereditária mensurável, mas não elucida quais cromossomos, loci ou sequências nucleotídicas estão envolvidos no processo.

Por conseguinte, a estimativa quantitativa de herdabilidade é intrinsecamente dependente da estrutura populacional, do pedigree e da homogeneidade ambiental da coorte avaliada, não equivalendo sob nenhuma hipótese ao mapeamento genético. A caracterização da arquitetura genômica de uma afecção complexa demanda a realização de estudos de associação genômica ampla (GWAS) com densidade adequada de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), com vistas a detectar associações estatísticas entre variantes genômicas e a manifestação da enfermidade.

Adicionalmente, a validação de um mapa genético de risco requer etapas subsequentes rigorosas: a identificação e refinamento de loci de características quantitativas (QTL), a replicação dos achados em coortes geograficamente e geneticamente independentes, o sequenciamento profundo de regiões candidatas e a validação funcional dos mecanismos moleculares alterados. Sem o cumprimento sistemático dessas etapas, a inferência de casualidade gênica carece de sustentação científica.

A principal base de evidência empírica relativa à genética da displasia coxofemoral em felinos repousa no trabalho longitudinal publicado por Low et al. (2019) no periódico Scientific Reports. O estudo analisou um banco de dados estruturado ao longo de vinte anos (1993 a 2013), congregando 5.038 gatos da raça Maine Coon submetidos à avaliação radiográfica ventrodorsal padronizada segundo os critérios de triagem da organização sueca PawPeds.

Por intermédio da aplicação de modelos lineares mistos em matriz genealógica completa, os autores estimaram o coeficiente de herdabilidade da conformação coxofemoral em $0$(com intervalo de confiança de 95% entre 0,30 e 0,43), atestando a presença de influência genética aditiva moderada. O achado de maior repercussão biológica da referida investigação foi a constatação de uma correlação genética positiva de $0$entre a pontuação de displasia coxofemoral e a massa corporal dos felinos.

Essa correlação indica que os alelos associados ao maior potencial de crescimento e tamanho corpóreo segregam de maneira correlacionada àqueles que predispõem à incongruência articular. Sob a perspectiva da resposta à pressão seletiva, o estudo revelou que os acasalamentos direcionados à redução da displasia promoveram um decréscimo na gravidade fenotípica ao longo das gerações acompanhado de uma diminuição média de massa corporal da ordem de 33 gramas por geração nos descendentes.

Fica demonstrado que a seleção artificial voltada exclusivamente à ampliação do porte físico e do peso em gatos Maine Coon atua concomitantemente como fator de seleção indireta para maior severidade e prevalência de displasia coxofemoral. Tais achados motivaram alertas explícitos dos pesquisadores contra diretrizes de padrões raciais e práticas de criação que celebrem ou incentivem a obtenção de indivíduos com dimensões corporais desmedidas.

Até o presente ano de 2026, não foi publicado nenhum estudo de associação genômica ampla (GWAS) específico para a displasia coxofemoral em felinos, persistindo a ausência absoluta de genes causais mapeados ou painéis de diagnóstico molecular comerciais aplicáveis a essa espécie. Esse cenário contrasta de modo marcante com os avanços observados na espécie canina, onde a arquitetura genética da displasia articular vem sendo dissecada por múltiplos grupos de pesquisa nas últimas duas décadas.

Na literatura canina, diversas variantes e regiões funcionais foram identificadas e associadas à afecção. Friedenberg et al. (2011) descreveram uma deleção em haplótipo regulatório do gene da fibrilina-2 (FBN2) associada à frouxidão articular e osteoartrite precoce em cães da raça Labrador Retriever e outras linhagens. Subsequentemente, Lavrijsen et al. (2014) demonstraram o envolvimento de genes estruturais da matriz extracelular e da cartilagem articular em populações holandesas de Labradores, apontando como candidatos os genes COL6A3, COMP, CILP2, LAMA2, LRR1 e GDF15.

Em acréscimo, investigações em populações britânicas de Labradores conduzidas por Sánchez-Molano et al. (2014) revelaram que variações quantitativas no ângulo de Norberg associam-se a intervalos genômicos contendo genes de colágeno basal, especificamente COL4A3 e COL4A4. Na raça Pastor Alemão, Mikkola et al. (2019) identificaram variantes estruturais protetoras e de risco em elementos reguladores do gene Noggin (NOG), o qual atua no controle da sinalização das proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) durante a osteogênese e condrogênese.

Mais recentemente, análises genômicas across-raças fundamentadas em sequenciamento de genoma completo executadas por Binversie et al. (2022) elucidaram o envolvimento de citocinas inflamatórias centrais, como a interleucina-1 alfa e beta (IL1A e IL1B), além de novos candidatos estruturais e de transdução celular, a exemplo de FBXO25, COL27A1 e SPRED2. Outrossim, estudos de validação multirracial consolidaram 21 loci distribuídos em 14 cromossomos caninos, demonstrando o enriquecimento biológico funcional da via bioquímica de nedilação proteica na etiopatogenia da displasia (BMC Genomics, 2021; Bartolomé et al., 2015).

É imperativo enfatizar que todo esse corpo conceitual e genômico pertence exclusivamente ao genoma canino (*Canis lupus familiaris*). A despeito da semelhança clínica e radiológica do processo degenerativo entre as duas espécies, a transposição direta desses genes candidatos para o genoma felino (*Felis catus*) é desprovida de rigor metodológico, constituindo uma inferência biologicamente infundada na ausência de estudos empíricos confirmatórios na espécie de destino.

A despeito da contribuição da herdabilidade aditiva, a manifestação e a taxa de progressão da displasia coxofemoral em felinos dependem intrinsecamente de variáveis ambientais e de manejo nutricional. O fornecimento dietético energeticamente denso e a oferta alimentar irrestrita *ad libitum* configuram os principais fatores desencadeantes do balanço energético positivo em gatos confinados em ambiente estritamente domiciliário.

O sobrepeso e a obesidade felina acarretam uma sobrecarga estática e dinâmica desproporcional sobre as articulações coxofemorais, acelerando a perda da integridade das superfícies cartilagíneas e deflagrando microtraumatismos contínuos. Paralelamente, o sedentarismo e a carência de enriquecimento ambiental verticalizado conduzem à hipotrofia da musculatura abdutora e extensora da cintura pélvica, privando a juntura articular da estabilização dinâmica essencial propiciada pelo tônus muscular funcional.

Cumpre assinalar que a obesidade atua igualmente como um indutor inflamatório crônico de baixo grau por via da liberação de adipocinas e mediadores pró-inflamatórios, agravando a degradação sinovial. Todavia, esses elementos configuram estritamente fatores biomecânicos e metabólicos modificáveis no âmbito do manejo diário. A indução ou agravamento do quadro clínico em um animal obeso não se confunde com herança monogênica e jamais deve ser comunicada como causa genética determinante da afecção.

A transição do conhecimento empírico para o domínio da medicina genômica felina translacional demanda a formulação de um plano de pesquisa estruturado. O ponto de partida requer a organização de amplas coortes multicêntricas de felinos caracterizadas por fenotipagem radiográfica de alta precisão, operada por meio de posicionamento padronizado em projeção ventrodorsal e mensurações quantitativas rigorosas, tais como o cálculo do índice de distração e do ângulo de Norberg.

A partir do estabelecimento dessas populações de referência, torna-se indispensável o sequenciamento molecular por meio de plataformas de GWAS desenhadas especificamente para a densidade de desequilíbrio de ligação observada nas raças felinas. Uma vez identificados loci associados ao fenótipo, a literatura exigirá a validação estatística em populações geograficamente dispersas e raças biologicamente heterogêneas, visando discriminar marcadores de efeito geral de variantes restritas a linhagens específicas.

A consolidação desse processo dependerá, por fim, da realização de estudos de validação funcional in vitro e in silico destinados a elucidar como as alterações alélicas identificadas modulam a expressão de componentes da matriz cartilaginosa ou da regulação do tecido conjuntivo. Apenas mediante o cumprimento integral desse itinerário científico será viável cogitar o desenvolvimento de painéis de seleção genômica com valor preditivo e aplicabilidade na rotina clínica e na criação ética.

No cenário científico vigente, as condutas de manejo preventivo e controle profilático da displasia coxofemoral felina devem apoiar-se em ferramentas de eficácia e utilidade comprovadas. No âmbito da criação, a triagem radiográfica seriada dos indivíduos a partir dos 12 a 24 meses de idade permanece como o único método validado internacionalmente para fins de certificação sanitária e seleção de reprodutores, devendo ser acompanhada pelo afastamento sistemático da reprodução de espécimes acometidos por graus moderados ou severos de incongruência articular.

Para a rotina clínica médico-veterinária, o manejo preventivo e terapêutico deve focar com rigor o controle estrito da massa corporal, prescrevendo programas nutricionais balanceados e ajustados ao gasto calórico individual para prevenir o sobrepeso. O manejo físico através de estímulos ambientais que promovam a movimentação ativa controlada e o ganho de massa muscular pélvica constitui intervenção de suporte mecânico determinante para a estabilidade articular.

Por derradeiro, impõe-se a adoção de um compromisso ético e técnico irrestrito com a comunicação baseada em evidências. Cabe aos médicos-veterinários esclarecer criadores e tutores acerca do caráter multifatorial da afecção, abstendo-se de afirmar ou endossar a existência de testes genéticos preditivos que não possuem validação ou existência no escopo da ciência biomédica atual.

A análise da literatura contemporânea atesta a ausência de mapeamento genético ou identificação de genes causais associados à displasia coxofemoral felina até o ano de 2026. A evidência genética disponível na espécie resume-se a parâmetros de genética quantitativa obtidos em populações de gatos da raça Maine Coon, os quais estabelecem uma herdabilidade moderada (h2=0,36h2=0,36) e revelam uma expressiva correlação genética positiva com a massa corporal (rg=0,285rg​=0,285).

A herdabilidade quantitativa não se confunde com o mapeamento de genes específicos, evidenciando que a busca deliberada por padrões raciais baseados no gigantismo e na elevação da massa física atua diretamente na ampliação do risco de desordens articulares. Conclui-se que o controle do peso corporal, o manejo ambiental adequado e o diagnóstico radiográfico constituem os pilares primordiais para o controle da afecção, reforçando a urgência da execução de estudos genômicos específicos que preencham as lacunas científicas existentes na espécie felina.

1. Low M, Eksell P, Högström K, et al. Demography, heritability and genetic correlation of feline hip dysplasia and response to selection in a health screening programme. Sci Rep. 2019;9:17164. DOI: 10.1038/s41598-019-53904-w.
2. Friedenberg SG, Zhu L, Zhang Z, et al. Evaluation of a fibrillin 2 gene haplotype associated with hip dysplasia and incipient osteoarthritis in dogs. Am J Vet Res. 2011;72(4):530-540.
3. Zhou Z, Sheng X, Zhang Z, et al. Differential genetic regulation of canine hip dysplasia and osteoarthritis. PLoS One. 2010;5(10):e13219.
4. Lavrijsen ICM, Heuven HCM, Voorhout G, et al. Genome wide analysis indicates genes for basement membrane and cartilage matrix proteins as candidates for hip dysplasia in Labrador Retrievers. PLoS One. 2014;9(1):e87735.
5. Sánchez-Molano E, Woolliams JA, Pong-Wong R, et al. Quantitative trait loci mapping for canine hip dysplasia and its related traits in UK Labrador Retrievers. BMC Genomics. 2014;15:833.
6. Mikkola L, Holopainen S, Lappalainen AK, et al. Novel protective and risk loci in hip dysplasia in German Shepherds. PLoS Genet. 2019;15(7):e1008197.
7. Binversie EE, Momen M, Rosa GJM, Davis BW, Muir P. Across-breed genetic investigation of canine hip dysplasia, elbow dysplasia, and anterior cruciate ligament rupture using whole-genome sequencing. Front Genet. 2022;13:913354.
8. Validation study across breeds of 46 genetic markers in canine hip dysplasia. BMC Genomics. 2021;22:66. DOI: 10.1186/s12864-021-07375-x.
9. Bartolomé N, Segarra S, Artieda M, et al. A genetic predictive model for canine hip dysplasia: integration of genome wide association study (GWAS) and candidate gene approaches. PLoS One. 2015;10(4):e0122558.

Claudio Amichetti Júnior
Médico-veterinário, Especialista em Nutrição 

NAD⁺ and the electron transport chain: biochemical foundations, age-related decline and perspectives in veterinary medicine

Resumo

A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD⁺) é cofator central do metabolismo energético e substrato de enzimas envolvidas em reparo do DNA, resposta inflamatória e sobrevivência celular. Sua disponibilidade declina com a idade por aumento do consumo enzimático e redução das vias de ressíntese, com impacto direto sobre a produção mitocondrial de ATP. Este artigo revisa os fundamentos físico-químicos do elétron, o funcionamento da cadeia transportadora de elétrons, a biologia do NAD⁺ e as evidências — ainda incipientes — de sua aplicação na medicina veterinária, especialmente em cães e gatos geriátricos. A principal conclusão é que a elevação farmacológica do NAD⁺ é segura e factível, mas a tradução em desfechos clínicos permanece não comprovada e exige individualização diagnóstica.

Palavras-chave: NAD⁺. Cadeia transportadora de elétrons. Mitocôndria. ATP. Longevidade. Nutrição animal. Medicina veterinária integrativa.

1. Introdução

A redução da atividade física, o declínio cognitivo, a perda de massa muscular e a fadiga persistente figuram entre as manifestações mais precoces do envelhecimento — tanto em seres humanos quanto em animais de companhia. Em medicina veterinária, essas alterações são frequentemente atribuídas de forma genérica ao "envelhecimento normal" do animal, o que retarda a investigação de mecanismos moleculares que já se encontram descritos e mensuráveis.

Entre esses mecanismos, destaca-se a queda da disponibilidade celular de NAD⁺, cofator essencial da respiração mitocondrial e substrato de enzimas que regulam reparo de DNA (PARPs), silenciamento gênico (sirtuínas) e sinalização inflamatória. O declínio de NAD⁺ foi associado, em tecido humano, à redução da capacidade de produção de energia e ao aumento do estresse oxidativo (MASSudi et al., 2012). Em medicina veterinária, estudos recentes em modelo canino de distrofia muscular de Duchenne demonstraram queda do conteúdo de NAD⁺ no músculo estriado e alteração de enzimas dependentes do cofator (CARDOSO et al., 2023), enquanto ensaios clínicos em cães seniores apontam efeitos sobre a função cognitiva (SIMON et al., 2024).

Este trabalho tem como objetivo (i) apresentar o elétron como unidade fundamental do fluxo energético biológico, (ii) descrever a cadeia transportadora de elétrons e o papel do NAD⁺ nesse processo, (iii) revisar criticamente as evidências sobre a suplementação de precursores e (iv) discutir a aplicabilidade e os limites desses achados na clínica de animais de companhia.

2. O elétron: a partícula que move a vida

O elétron (símbolo

e−e−

; também

β−β−

quando originado de decaimento radioativo beta) é uma partícula elementar — não é constituído por unidades menores. Suas propriedades fundamentais estão bem estabelecidas:

• Carga elétrica:

−1,602×10−19−1,602×10−19

C, a carga negativa elementar; o próton possui o mesmo valor, com sinal positivo.

• Massa:

9,11×10−319,11×10−31

kg — aproximadamente 1/1836 da massa do próton. A quase totalidade da massa atômica concentra-se no núcleo.

• Spin: ½ (férmion).
• Família: lépton de primeira geração, ao lado do múon e do tau — dos quais é o único estável.
• Descoberta: J. J. Thomson, em 1897, a partir de experimentos com tubos de raios catódicos (THOMSON, 1897).

No átomo, o elétron não orbita o núcleo como um corpo em trajetória definida: existe como nuvem de probabilidade. É justamente o seu rearranjo que sustenta toda a química — ligações químicas, eletricidade e luz são, em essência, elétrons mudando de posição.

Do ponto de vista biológico, o organismo não produz nem consome elétrons como consome proteínas: ele os transfere de molécula em molécula. É desse fluxo controlado que deriva a energia celular.

3. A cadeia transportadora de elétrons: como a comida se transforma em ATP

Os nutrientes ingeridos contêm elétrons de alta energia aprisionados em ligações carbono-hidrogênio (C–H). O catabolismo desmonta essas ligações em etapas sucessivas e transfere os elétrons a dois carreadores:

NAD++2e−+H+→NADHNAD++2e−+H+→NADH

FAD+2e−+2H+→FADH2FAD+2e−+2H+→FADH2​

Esse processo ocorre em quatro frentes metabólicas principais (NELSON; COX, 2017):

• Glicólise (citoplasma): glicose → 2 piruvato, com produção de 2 NADH.
• Descarboxilação oxidativa do piruvato (mitocôndria): 1 NADH por piruvato.
• Ciclo de Krebs (matriz mitocondrial): cada acetil-CoA gera 3 NADH, 1 FADH₂ e 1 ATP; portanto, 6 NADH e 2 FADH₂ por glicose.
• Beta-oxidação de ácidos graxos: cada ciclo libera 1 NADH e 1 FADH₂.

Carboidratos e gorduras convergem, assim, para a mesma moeda intermediária: carreadores reduzidos, ricos em elétrons.

Os elétrons não são transferidos diretamente ao oxigênio — a liberação abrupta de energia resultaria em calor, e não em trabalho útil. A transferência ocorre em degraus, ao longo de complexos proteicos (NELSON; COX, 2017):

• Complexo I (NADH desidrogenase): aceita 2 elétrons do NADH, bombeia 4 H⁺ da matriz para o espaço intermembranar e transfere os elétrons à coenzima Q.
• Complexo II (succinato desidrogenase): único complexo que não bombeia prótons. Recebe 2 elétrons do FADH₂ (via conversão succinato → fumarato) e os encaminha diretamente à coenzima Q — razão pela qual o FADH₂ rende menos ATP que o NADH.
• Coenzima Q (ubiquinona): transportador lipossolúvel que conduz elétrons dos complexos I e II ao complexo III.
• Complexo III (citocromo bc₁): recebe elétrons da coenzima Q, bombeia mais 4 H⁺ e os transfere ao citocromo c.
• Citocromo c: proteína solúvel do espaço intermembranar, que transporta um elétron por vez.
• Complexo IV (citocromo c oxidase): capta 4 elétrons, bombeia 2 H⁺ e os entrega ao oxigênio molecular.

A reação final é a razão bioquímica da dependência de oxigênio:

O2+4H++4e−→2H2OO2​+4H++4e−→2H2​O

Na ausência de oxigênio para receber os elétrons, a cadeia é interrompida integralmente — princípio que explica tanto a letalidade rápida da hipóxia quanto o mecanismo de ação de inibidores do Complexo IV.

O bombeamento de prótons cria um gradiente eletroquímico — a força próton-motriz, da ordem de 180 mV. O retorno dos prótons à matriz ocorre exclusivamente pela ATP sintase (Complexo V), cuja rotação catalisa a conversão de ADP e fosfato inorgânico em ATP.

O balanço energético por molécula de glicose é aproximadamente:

• 10 NADH × ~2,5 ATP = 25 ATP
• 2 FADH₂ × ~1,5 ATP = 3 ATP
• 4 ATP produzidos diretamente
• Total: cerca de 32 ATP

A maior parte da energia utilizada por um organismo aeróbio provém, portanto, desse fluxo de elétrons.

Entre 1% e 2% dos elétrons escapam prematuramente nos Complexos I e III, gerando superóxido e outras espécies reativas de oxigênio (ROS). Em concentrações elevadas, esse vazamento causa dano oxidativo e está implicado no envelhecimento celular; em níveis moderados, atua como sinalização fisiológica. Esse ponto é decisivo: o próprio dano oxidativo gerado pela respiração é um dos fatores que aceleram o consumo de NAD⁺, fechando um ciclo de retroalimentação descrito adiante.

4. NAD⁺: o carreador central e as três vias de síntese

O NAD⁺ opera em duas frentes simultâneas. Como carreador de elétrons, viabiliza a cadeia respiratória descrita acima. Como substrato enzimático, é consumido por PARPs (reparo de DNA) e sirtuínas (regulação metabólica e epigenética) (BASHSIN et al., 2023). Retirado o NAD⁺ da equação, a transferência de elétrons cessa e a produção de ATP colapsa.

É incorreto, contudo, afirmar que o organismo nasce com uma quantidade fixa de NAD⁺. O corpo mantém três vias ativas de síntese ao longo de toda a vida:

• Via de salvamento (reciclagem): reconstitui NAD⁺ a partir de subprodutos do metabolismo, com participação da enzima NAMPT.
• Via de novo: sintetiza NAD⁺ a partir do aminoácido triptofano.
• Via de Preiss-Handler: utiliza precursores da vitamina B3, como niacina e nicotinamida.

O declínio associado à idade decorre, portanto, do desequilíbrio entre produção e consumo, e não de um destino biológico inexorável.

5. Por que o NAD⁺ declina com a idade

A redução do NAD⁺ resulta da soma de três processos concorrentes:

• Aumento do consumo pela enzima CD38: a CD38 degrada NAD⁺ e tem sua expressão ampliada pela inflamação crônica de baixo grau e pelo próprio envelhecimento, funcionando como um dreno adicional do cofator (BASHSIN et al., 2023).
• Consumo por PARPs: o acúmulo de dano ao DNA ativa as PARPs, que utilizam NAD⁺ como substrato direto. Como a cadeia respiratória gera ROS que lesam o DNA, estabelece-se um ciclo vicioso.
• Redução da reciclagem via NAMPT: a eficiência da via de salvamento diminui progressivamente com a idade.

A evidência humana de referência é o estudo de Massudi et al. (2012), que quantificou NAD⁺ em tecido humano e demonstrou correlação negativa consistente entre o cofator e a idade (r = −0,706 em homens), acompanhada do aumento da atividade de PARP e do estresse oxidativo.

É indispensável, no entanto, apresentar o contraponto: Peluso et al. (2021) revisaram estudos em diferentes espécies e concluíram que a afirmação de que os níveis de NAD⁺ caem de forma global com a idade é sustentada por evidência limitada, frequentemente restrita a um único tecido ou tipo celular. Ou seja: a direção geral do fenômeno é plausível e amplamente aceita, mas sua magnitude e universalidade permanecem mal caracterizadas — sobretudo em humanos e, de modo ainda mais acentuado, em animais de companhia.

6. Suplementação de precursores: o que a evidência sustenta

A suplementação com precursores de NAD⁺ — sobretudo nicotinamida ribosídeo (NR) e mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) — é o principal campo de intervenção estudado.

Dois pontos são razoavelmente estabelecidos:

• Segurança e eficácia de dose: os precursores são seguros, toleráveis e efetivamente elevam a concentração de NAD⁺ em sangue e tecidos (FREEBERG et al., 2023).
• Efeitos pré-clínicos consistentes: em modelos animais, a elevação de NAD⁺ melhora metabolismo glicêmico e lipídico, reduz disfunção endotelial e atenua processos neurodegenerativos (BASHSIN et al., 2023).

O que não está estabelecido é a tradução clínica. A revisão de Freeberg et al. (2023) aponta amostras pequenas e protocolos heterogêneos; Bhasin et al. (2023) reforçam que a farmacologia clínica dos precursores permanece mal compreendida; e Vinten et al. (2025), em revisão publicada na Nature Metabolism, questionam a extrapolação direta de dados murinos para o envelhecimento humano.

Elevar NAD⁺ não é sinônimo de comprovar benefício clínico. Essa distinção deve orientar qualquer decisão terapêutica.

7. Aplicações na medicina veterinária

A biologia do NAD⁺ não é exclusiva da espécie humana. Cães e gatos compartilham as três vias de síntese e a mesma lógica de declínio associado à idade, o que abre uma frente de investigação com potencial translacional (OXFORD, 2024).

• Músculo estriado: em modelo canino (golden retriever) de distrofia muscular de Duchenne, o conteúdo de NAD⁺ mostrou-se reduzido no músculo, com alteração da enzima PARP-1; a suplementação com nicotinamida (NAM) reduziu modestamente aspectos da doença muscular (CARDOSO et al., 2023).
• Função cognitiva: ensaio clínico randomizado e controlado em cães seniores com comprometimento cognitivo leve a moderado avaliou a combinação de um senolítico com um precursor de NAD⁺. Houve melhora significativa na escala de avaliação relatada pelos tutores no grupo de dose plena; entretanto, todos os grupos apresentaram melhora, incluindo o placebo, e os testes cognitivos internos não detectaram diferença entre grupos (SIMON et al., 2024). A interpretação exige cautela diante do provável efeito placebo e das limitações metodológicas reconhecidas pelos próprios autores.
• Epitélio intestinal: em células epiteliais intestinais caninas cultivadas, o NMN elevou os níveis de ATP, das enzimas antioxidantes SOD e CAT e da glutationa, reduziu ROS e malondialdeído e aumentou a atividade relativa dos complexos I, III e V da cadeia respiratória (GUO et al., 2026). Trata-se de evidência in vitro — relevante, mas não extrapolável diretamente para a clínica.
• Geroscience veterinária: revisões de medicina veterinária integrativa já incluem moduladores de NAD⁺ entre as intervenções com evidência pré-clínica para alvos do envelhecimento, destacando a necessidade de ensaios de eficácia e de protocolos de monitoramento em animais de companhia (OXFORD, 2024).

As vias de síntese de NAD⁺ dependem de substratos dietéticos diretos: triptofano (via de novo) e vitamina B3 (via de Preiss-Handler). A adequação desses nutrientes na dieta assume, portanto, papel funcional que ultrapassa a simples correção de deficiências — especialmente em pacientes geriátricos, com restrição calórica ou em uso de dietas terapêuticas de baixa densidade energética.

Em pacientes com disbiose e inflamação crônica — como felinos soropositivos para FeLV sob manejo nutricional —, existe um eixo coerente a considerar: a inflamação de baixo grau amplifica a expressão de CD38, elevando o consumo de NAD⁺ e comprometendo a disponibilidade energética de tecidos de alta demanda, incluindo o epitélio intestinal. Os dados de Guo et al. (2026) fornecem suporte mecanístico preliminar a essa hipótese, ainda que restritos ao modelo canino e ao ambiente celular.

A literatura veterinária ainda não estabelece dose, frequência, cofatores adjuvantes ou duração de protocolo para precursores de NAD⁺ em cães e gatos. As evidências disponíveis provêm de um modelo genético específico, de um ensaio com produto combinado (senolítico + precursor) e de estudos celulares. Além disso, a comercialização de determinados precursores enfrenta restrições regulatórias variáveis entre países — aspecto que o médico-veterinário deve verificar antes de qualquer prescrição.

8. Discussão

Três pontos merecem ênfase crítica.

Primeiro: o gargalo precisa ser identificado, não presumido. A redução do NAD⁺ é apenas uma entre muitas causas de queda de desempenho e vitalidade. Em medicina veterinária, quadros de hipotireoidismo, disfunções endócrinas, deficiências nutricionais, dor crônica de origem osteoarticular, doença renal e parasitismo devem ser excluídos antes de se atribuir o quadro à depleção de um cofator. A lógica de "medir antes de suplementar" é metodologicamente superior à reposição empírica. Vale destacar, porém, que o monitoramento preciso de NAD⁺ em tecidos de animais de companhia ainda não é uma ferramenta disponível na rotina clínica — o que reforça a necessidade de investigação diagnóstica diferencial convencional.

Segundo: a diferença entre alvo molecular e desfecho clínico. Elevar NAD⁺ é bioquimicamente factível e demonstrado. Converter essa elevação em ganho de massa muscular, melhora cognitiva ou longevidade comprovada é uma etapa distinta, ainda não vencida. O ensaio de Simon et al. (2024) ilustra bem o problema: houve sinal de benefício relatado pelo tutor, mas ausência de diferença nos testes cognitivos objetivos e melhora em todos os grupos. Confundir mecanismo com resultado é o erro central que a difusão comercial desses produtos costuma explorar.

Terceiro: a translação entre espécies é uma hipótese, não um dado. Cães e gatos são modelos potencialmente superiores a roedores pela proximidade fisiológica e pelo envelhecimento acelerado, o que favorece estudos longitudinais. Ainda assim, diferenças de farmacocinética, expressão enzimática e composição da microbiota impedem a simples importação de protocolos humanos. A rigor, nenhum protocolo veterinário baseado em NAD⁺ pode ser considerado baseado em evidências no estágio atual do conhecimento.

Do ponto de vista da medicina veterinária integrativa, a leitura mais defensável é sistêmica: NAD⁺, disbiose intestinal, inflamação crônica e capacidade antioxidante compõem um mesmo eixo fisiológico, no qual a nutrição atua como modulador e não apenas como oferta calórica. Essa perspectiva é consistente com os dados de Guo et al. (2026) no epitélio intestinal canino e abre caminho para intervenções nutricionais com alvo molecular definido — desde que avaliadas com o mesmo rigor exigido de qualquer terapêutica.

9. Considerações finais

A cadeia transportadora de elétrons, o NAD⁺ e o declínio energético associado à idade formam um eixo bioquímico robusto e mensurável, com fundamentos bem estabelecidos: o elétron é a unidade de fluxo energético; o NAD⁺ é o seu carreador central; sua disponibilidade reduz-se com a idade por aumento de consumo e queda de ressíntese; e precursores exógenos elevam seus níveis com segurança demonstrada.

O que falta — e não deve ser substituído por certeza artificial — é a comprovação de desfecho clínico, especialmente em animais de companhia. A postura científica, aqui como em qualquer área, permanece a mesma: medir, individualizar e tratar o mecanismo efetivamente identificado, com transparência sobre o que é evidência e o que é hipótese.

Referências

BASHSIN, S. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide in aging biology: potential applications and many unknowns. Endocrine Reviews, v. 44, n. 6, p. 1047-1073, 2023. DOI: 10.1210/endrev/bnad019.

CARDOSO, D. et al. Replenishing NAD+ content reduces aspects of striated muscle disease in a dog model of Duchenne muscular dystrophy. Skeletal Muscle, v. 13, 2023. DOI: 10.1186/s13395-023-00328-w.

FREEBERG, K. A. et al. Dietary supplementation with NAD+-boosting compounds in humans: current knowledge and future directions. The Journals of Gerontology: Series A, 2023. DOI: 10.1093/gerona/glad106.

GUO, X. et al. Nicotinamide mononucleotide modulates endothelin-1 via NR4A1 and histone modifications in canine intestinal epithelial cells. Animals, v. 16, n. 4, p. 591, 2026. DOI: 10.3390/ani16040591.

MASSudi, H. et al. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLOS ONE, v. 7, n. 7, p. e42357, 2012. DOI: 10.1371/journal.pone.0042357.

NELSON, D. L.; COX, M. M. Lehninger principles of biochemistry. 7. ed. New York: W. H. Freeman, 2017.

OXFORD, H. Molecules with pre-clinical evidence of targeting aging in multi-species models for consideration in companion animal medicine. Journal of the American Holistic Veterinary Medical Association, v. 75, p. 11-26, 2024. DOI: 10.56641/KBEV3748.

PELUSO, A. A. et al. Age-dependent decline of NAD+ — universal truth or confounded consensus? Nutrients, v. 14, n. 1, p. 101, 2021. DOI: 10.3390/nu14010101.

SIMON, K. E. et al. A randomized, controlled clinical trial demonstrates improved owner-assessed cognitive function in senior dogs receiving a senolytic and NAD+ precursor combination. Scientific Reports, v. 14, 2024. DOI: 10.1038/s41598-024-63031-w.

THOMSON, J. J. Cathode rays. The London, Edinburgh, and Dublin Philosophical Magazine and Journal of Science, v. 44, n. 269, p. 293-316, 1897.

VINTEN, K. T. et al. NAD+ precursor supplementation in human ageing: clinical evidence and challenges. Nature Metabolism, 2025. DOI: 10.1038/s42255-025-01387-7.

Claudio Amichetti Junior — CRMV 75404 Pós em Nutrição Animal · Pós em Farmacologia · Pós em Cannabis Medicinal