SEMAX E SELANK: ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS EM MODELOS ANIMAIS E POTENCIAL APLICAÇÃO NA MEDICINA VETERINÁRIA DE ANIMAIS DE COMPANHIA COM ESTRESSE E ANSIEDADE

29 de maio de 2025

Autores: Cláudio Amichetti Júnior¹; Gabriel Amichetti¹

Afiliação: ¹ Petclube – Medicina Veterinária Integrativa, São Paulo, SP, Brasil.

A neuroproteção e a modulação do eixo do estresse representam fronteiras emergentes na medicina translacional. Os peptídeos sintéticos Semax (análogo do ACTH₄₋₇-Pro-Gly-Pro) e Selank (análogo da tuftsina alongado com Pro-Gly-Pro) foram desenvolvidos no Instituto de Biologia Molecular de Moscou a partir da década de 1980 e possuem décadas de uso clínico na Federação Russa e em países do Leste Europeu. Embora sua aplicação em humanos seja a mais documentada, a totalidade dos estudos mecanísticos e de prova de conceito foi conduzida em modelos animais — majoritariamente ratos Wistar e camundongos BALB/c e C57BL/6 — o que abre uma janela de translacionalidade direta para a medicina veterinária de animais de companhia. Esta revisão compila e analisa os principais estudos pré-clínicos com Semax e Selank, organizando as evidências por desfecho (neuroproteção, cognição, ansiedade e estresse), e propõe fundamentos farmacológicos para sua potencial aplicação em cães e gatos com transtornos relacionados ao estresse, ansiedade de separação, fobias e declínio cognitivo senil.

Palavras-chave: Semax; Selank; peptídeos neuroprotetores; ansiedade; estresse; medicina veterinária; cães; gatos; BDNF; GABA.

O envelhecimento cerebral e o estresse crônico são problemas de crescente relevância na medicina veterinária de pequenos animais. A síndrome da disfunção cognitiva canina (SDCC) afeta entre 14% e 35% dos cães acima de 8 anos, com prevalência que pode chegar a 68% em cães com mais de 15 anos (Landsberg et al., 2012). Paralelamente, a ansiedade de separação, as fobias a tempestades e fogos de artifício, e o estresse crônico em felinos — frequentemente associado à cistite idiopática felina (CIF) — são condições prevalentes e de difícil manejo na clínica diária. As abordagens farmacológicas atuais (benzodiazepínicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina – ISRS, antidepressivos tricíclicos) apresentam limitações importantes: sedação excessiva, efeitos colaterais metabólicos, necessidade de uso prolongado para início de efeito e potencial de dependência.

Nesse contexto, a investigação de novos agentes com perfis de segurança mais favoráveis e mecanismos de ação distintos torna-se urgente. Os peptídeos Semax e Selank, desenvolvidos a partir da pesquisa neurocientífica soviética nos anos 1980, emergem como candidatos promissores. O Semax, análogo sintético do fragmento ACTH(4–7) estabilizado pela adição de Pro-Gly-Pro, é classificado como agente neuroprotetor e nootrópico, com capacidade de elevar os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e de modular a plasticidade sináptica. O Selank, derivado da tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg) com extensão C-terminal Pro-Gly-Pro, é um ansiolítico que atua como modulador alostérico do sistema GABAérgico, promovendo redução da ansiedade sem os efeitos sedativos e amnésicos típicos dos benzodiazepínicos.

Administrados por via intranasal, ambos os peptídeos alcançam o sistema nervoso central (SNC) diretamente, bypassando o metabolismo hepático de primeira passagem e a barreira hematoencefálica de forma eficiente (Hanson & Frey, 2008). Essa via de administração é particularmente atraente para pacientes veterinários, pois permite aplicação rápida e não invasiva, com possibilidade de uso em ambiente domiciliar.

Importante ressaltar que não há, até a presente data, aprovação da ANVISA ou do MAPA para o uso veterinário de Semax ou Selank no Brasil. Toda a discussão aqui apresentada fundamenta-se em evidências pré-clínicas e translacionais, não constituindo recomendação terapêutica. O objetivo desta revisão é compilar e analisar os principais estudos pré-clínicos com esses peptídeos em modelos animais, e propor fundamentos farmacológicos para sua potencial aplicação na medicina veterinária de cães e gatos com transtornos relacionados ao estresse, ansiedade e declínio cognitivo.

Esta revisão narrativa foi realizada por meio de busca sistemática nas bases de dados PubMed/MEDLINE, ScienceDirect, Frontiers in Pharmacology, Neurochemical Journal, Journal of Molecular Neuroscience e ResearchGate. Foram utilizados os seguintes descritores, em combinações booleanas: "Semax", "Selank", "ACTH(4-7)PGP", "tuftsin analog", "rats", "mice", "animal model", "anxiety", "stress", "cognitive", "BDNF", "GABA", "neuroprotection". Os critérios de inclusão foram: (a) estudos originais publicados entre 1991 e 2025; (b) modelos animais in vivo (ratos Wistar, camundongos BALB/c, C57BL/6 e transgênicos); (c) desfechos relacionados a neuroproteção, cognição, ansiedade ou estresse; (d) idiomas inglês ou russo (com tradução disponível). Foram excluídos estudos exclusivamente in vitro, revisões sem dados originais e ensaios clínicos exclusivamente humanos. Ao final, 12 artigos preencheram os critérios e foram incluídos na análise qualitativa.

O estudo seminal de Dolotov et al. (2006) investigou o efeito do Semax sobre a expressão do BDNF e de seu receptor trkB no hipocampo de ratos. Administrado por via intranasal em dose única de 50 µg/kg, o Semax promoveu aumento de 1,4 vezes nos níveis da proteína BDNF e aumento de 1,6 vezes na fosforilação do receptor trkB. O BDNF é um fator neurotrófico central para a sobrevivência neuronal, a plasticidade sináptica e a formação de memórias de longo prazo. Seu declínio é um marcador universal do envelhecimento cerebral, presente tanto em roedores quanto em cães idosos com disfunção cognitiva (Siwak-Tapp et al., 2008). A capacidade do Semax de elevar o BDNF hipocampal em modelo agudo indica um mecanismo de ação direto sobre a via trkB, potencialmente útil na reversão ou atenuação do declínio cognitivo senil.

Stavchansky et al. (2011) submeteram ratos à oclusão da artéria cerebral média (modelo de isquemia focal) e trataram os animais com Semax intranasal. Os resultados morfológicos demonstraram redução significativa da área de infarto, preservação da arquitetura celular e aumento da atividade proliferativa nas zonas adjacentes à lesão. Mais recentemente, Filippenkov et al. (2020) realizaram análise transcriptômica em ratos submetidos a isquemia-reperfusão cerebral e tratados com Semax. O peptídeo modulou a expressão de centenas de genes, com predomínio de vias relacionadas ao sistema imune, resposta inflamatória e remodelamento vascular. Esse perfil multimodal de ação — combinando neuroproteção direta com modulação imune — confere ao Semax um potencial terapêutico que transcende o acidente vascular cerebral, alcançando condições neurodegenerativas crônicas.

Em 2019, Kolomin et al. (publicado sob o identificador PMC12755871) avaliaram o Semax e um heptapeptídeo derivado em camundongos transgênicos APP/PS1, modelo clássico da doença de Alzheimer. Os animais receberam Semax intranasal na dose de 50 µg/kg em dias alternados durante um mês, totalizando 15 doses. Três testes comportamentais foram aplicados:

• Open field test: Nos animais APP/PS1 não tratados, observou-se redução da atividade locomotora e do comportamento exploratório. O tratamento com Semax restaurou esses parâmetros a níveis próximos aos dos controles selvagens.
• Novel object recognition test (NOR): O índice de preferência pelo objeto novo — medida direta de memória de reconhecimento — foi significativamente maior no grupo tratado com Semax em comparação ao grupo APP/PS1 não tratado, com aumento de aproximadamente 30% no índice de preferência no grupo do heptapeptídeo derivado. O Semax também produziu aumento significativo, embora de menor magnitude.
• Barnes maze test: Nos dias 2 e 3 de treinamento, os animais tratados com Semax apresentaram menor latência para localizar a zona-alvo e maior velocidade de deslocamento. No dia do teste (dia 5), o grupo tratado exibiu maior número de entradas na zona-alvo e menor latência para encontrá-la.

Os autores concluíram que "Semax exhibited a significant favorable effect in the open field and novel object recognition tests" e que o peptídeo "had a positive effect on an even greater number of parameters" no Barnes maze. Esse estudo é particularmente relevante para a medicina veterinária, pois a SDCC compartilha diversos mecanismos fisiopatológicos com a doença de Alzheimer humana — incluindo acúmulo de beta-amiloide, neuroinflamação e declínio de BDNF —, sugerindo que o Semax poderia ter efeitos neuroprotetores análogos em cães idosos.

Liu et al. (2025) investigaram o efeito do Semax em camundongas fêmeas submetidas a lesão medular compressiva. O peptídeo promoveu recuperação funcional significativa, medida pelo escore Basso Mouse Scale. O mecanismo identificado envolveu a deubiquitinação mediada pelo receptor opioide mu, codificado pelo gene Oprm1. Esse achado amplia o espectro de aplicações do Semax para condições neurológicas traumáticas — como a doença do disco intervertebral (IVDD) em cães —, nas quais a lesão medular aguda resulta em dano secundário por excitotoxicidade e neuroinflamação.

O estudo mais completo sobre o efeito ansiolítico do Selank em condições de estresse crônico foi conduzido por Kasian et al. (2017). Utilizaram-se ratos Wistar machos (400 g) divididos em grupo repouso (n=24) e grupo estresse (n=24). O protocolo de estresse crônico imprevisível (unpredictable chronic mild stress – UCMS) teve duração de 14 dias e incluiu: privação de comida, privação de água, inclinação da gaiola a 45°, natação forçada a 12°C, alteração do ciclo claro/escuro e serragem úmida. Os grupos receberam, por 14 dias, administração intranasal de Selank (300 µg/kg/dia), diazepam oral (1 mg/kg), combinação de ambos ou salina. A ansiedade foi avaliada pelo labirinto em cruz elevado (Elevated Plus Maze – EPM).

Os resultados mais relevantes foram:

• No grupo repouso (sem estresse): a administração de qualquer substância (inclusive salina) gerou aumento da ansiedade — efeito atribuído ao estresse do manuseio e da contenção. Contudo, o Selank isolado foi o que produziu a menor deterioração dos parâmetros de ansiedade; as alterações induzidas pelo Selank "não foram significativas" após o tratamento, diferentemente da salina, do diazepam e da combinação.
• No grupo estresse crônico (UCMS): a salina causou redução de 13,6 vezes no tempo de permanência nos braços abertos e aumento de 2,1 vezes no tempo nos braços fechados, indicando ansiedade pronunciada. O Selank isolado foi "the most effective in reducing elevated levels of anxiety induced by the administration of a course of test substances". A combinação de Selank + diazepam foi a mais eficaz em reduzir a ansiedade nas condições de UCMS: os "anxiety indicator values did not differ from the respective values observed before UCMS exposure", ou seja, a combinação restaurou completamente os níveis basais de ansiedade.

Esse estudo é paradigmático por demonstrar que o Selank não apenas reduz a ansiedade em condições de estresse crônico, mas também protege contra o efeito ansiogênico do próprio procedimento de administração — um achado com implicações diretas para a prática veterinária, onde o manuseio do animal é frequentemente estressante.

Volkova et al. (2016) investigaram o efeito do Selank sobre a expressão gênica no córtex frontal de ratos Wistar machos (200 g). Uma administração intranasal única de Selank (300 µg/kg) foi seguida de análise transcriptômica em 1 hora e 3 horas. Os resultados mostraram que, 1 hora após, 29 genes tiveram expressão alterada; em 3 horas, 17 genes ainda apresentavam expressão modificada. Comparativamente, o GABA exógeno na mesma dose afetou 41 genes em 1 hora, reduzindo para 9 em 3 horas. O Selank, portanto, apresentou efeito mais sustentado sobre a expressão gênica, e a maioria dos genes modulados estava envolvida na neurotransmissão GABAérgica. Os autores concluíram que o Selank atua como modulador alostérico do sistema GABA, com seletividade que explica seu perfil ansiolítico sem sedação. O artigo do Frontiers in Pharmacology também cita que "Selank has pronounced anxiolytic activity and acts as a stable neuropsychotropic, antidepressant, and antistress drug that relieves aggression and fear reaction in different animal species" (Kozlovskii & Danchev, 2002; Sollertinskaya et al., 2008; Semenova et al., 2010).

Vasileva et al. (2020) compararam os efeitos de Semax (0,6 mg/kg/dia), Selank (300 µg/kg/dia) e Noopept (1 mg/kg/dia) em camundongos BALB/c e C57BL/6, administrados por via intraperitoneal (i.p.) e intranasal (i.n.), avaliados no EPM. Os principais achados foram:

• Em BALB/c (linhagem naturalmente mais ansiosa): os três peptídeos melhoraram a atividade exploratória e reduziram a ansiedade por ambas as vias. O efeito ansiolítico foi maior por via i.p., enquanto o efeito nootrópico foi maior por via intranasal.
• Em C57BL/6 (linhagem menos ansiosa): os peptídeos não afetaram significativamente a ansiedade por nenhuma via, exceto o Semax i.p., que mostrou efeito ansiogênico.

Esse estudo revela que os efeitos de Semax e Selank são modulados pelo background genético e pelo estado basal de ansiedade. Para a medicina veterinária, isso implica que raças caninas com diferentes temperamentos e níveis de ansiedade basal (por exemplo, Border Collie vs. Bulldog Inglês) podem responder de forma distinta aos mesmos peptídeos, exigindo abordagens individualizadas.

Ratos e camundongos compartilham com cães e gatos as vias neuroquímicas fundamentais investigadas nos estudos apresentados: sistema GABAérgico, eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), via BDNF/trkB e mecanismos de neuroplasticidade hipocampal. Embora existam diferenças metabólicas e farmacocinéticas entre roedores e carnívoros — por exemplo, o clearance hepático e a composição do muco nasal —, a conservação evolutiva desses sistemas é suficientemente alta para que os dados de prova de conceito sejam translacionalmente informativos. A administração intranasal, em particular, é uma via factível em cães e gatos por meio de sprays nasais adaptados. Estudos de drug delivery nasal demonstraram que moléculas com peso molecular entre 500 e 5000 Da (como Semax e Selank) atingem o SNC via nervo olfatório e trigêmeo, bypassando o metabolismo de primeira passagem hepático e a barreira hematoencefálica (Hanson & Frey, 2008). Essa rota é especialmente vantajosa para peptídeos, que seriam degradados no trato gastrointestinal se administrados por via oral.

Três cenários clínicos se destacam:

(a) Ansiedade de separação e fobias (tempestades, fogos de artifício): Cães com ansiedade de separação apresentam hiperativação do eixo HHA, elevação crônica de cortisol e comportamento destrutivo. Os benzodiazepínicos, embora eficazes a curto prazo, causam sedação, ataxia e dependência. No estudo de Kasian et al. (2017), o Selank isolado foi superior ao diazepam na redução da ansiedade em condições de estresse crônico, e a combinação Selank + diazepam restaurou os níveis basais de ansiedade. Para cães fóbicos, o Selank poderia ser utilizado como medicação de resgate pré-evento (antes de fogos de artifício ou tempestades) sem os efeitos colaterais sedativos que comprometem a qualidade de vida. Ademais, seu perfil de segurança a longo prazo — sem evidências de dependência nos estudos animais — o tornaria uma alternativa mais segura para uso crônico em cães com ansiedade generalizada.

(b) Síndrome da Disfunção Cognitiva Canina (SDCC): Cães idosos apresentam declínio cognitivo análogo à doença de Alzheimer humana, caracterizado por acúmulo de beta-amiloide, declínio de BDNF, neuroinflamação e perda sináptica. O Semax demonstrou em camundongos APP/PS1 aumento de BDNF, melhora da memória de reconhecimento (NOR) e da aprendizagem espacial (Barnes maze) (Kolomin et al., 2019). Em cães idosos, o diagnóstico de SDCC é clínico e baseia-se em questionários padronizados (CADES, DISH). Não existem, até o momento, tratamentos modificadores da doença aprovados. O Semax, por seu perfil multimodal — neuroproteção via BDNF, redução da neuroinflamação e modulação da plasticidade sináptica —, representa um candidato promissor para estudos clínicos em cães com SDCC.

(c) Recuperação pós-cirúrgica e lesão neurológica: A doença do disco intervertebral (IVDD) é a principal causa de lesão medular em cães de raças condrodistróficas (Dachshund, Corgi, Shih Tzu). O efeito neuroprotetor do Semax em modelos de isquemia cerebral (Stavchansky et al., 2011; Filippenkov et al., 2020) e de lesão medular (Liu et al., 2025) sugere que o peptídeo poderia ser utilizado no período perioperatório de descompressão medular para reduzir o dano secundário por isquemia-reperfusão e neuroinflamação. Embora os estudos em lesão medular tenham sido conduzidos em camundongas, o mecanismo via Oprm1 é conservado entre mamíferos, conferindo plausibilidade translacional.

(a) Estresse crônico e cistite idiopática felina (CIF): Gatos são particularmente sensíveis a estressores ambientais (mudanças de residência, introdução de novos animais, reformas). O estresse crônico é fator desencadeante da CIF, que afeta até 60% dos gatos com sinais do trato urinário inferior. A modulação do sistema GABAérgico pelo Selank (Volkova et al., 2016), com redução da reatividade ao estresse sem sedação, poderia teoricamente beneficiar gatos em lares multi-felinos, em situações de realocação ou com comportamentos de marcação urinária induzidos por estresse. O estudo de Kozlovskii & Danchev (2002), citado por Volkova et al. (2016), indica que o Selank "relieves aggression and fear reaction in different animal species", sugerindo utilidade também em gatos com agressividade por medo.

(b) Administração intranasal em felinos: A via intranasal em gatos apresenta desafios de contenção, mas formulações em spray de volume reduzido (5–10 µL por narina) podem ser aplicadas rapidamente, de forma análoga às vacinas intranasais já rotineiras (ex.: vacina contra rinotraqueíte felina). O curto tempo de aplicação (< 10 segundos) minimiza o estresse adicional. Estudos de farmacocinética em gatos seriam necessários para determinar a biodisponibilidade e a dose ótima.

É imperativo reconhecer as limitações que impedem, no momento, a recomendação clínica de Semax e Selank na medicina veterinária:

• Ausência de estudos específicos em cães ou gatos: Até a presente data, não há um único estudo publicado com administração de Semax ou Selank em caninos ou felinos. Toda a discussão apresentada nesta revisão constitui extrapolação translacional a partir de modelos roedores.
• Qualidade metodológica dos estudos disponíveis: A maioria dos estudos foi conduzida por grupos de pesquisa russos e publicada em periódicos de médio fator de impacto. Observam-se limitações como pequeno tamanho amostral, ausência de cegamento em alguns protocolos, análise estatística básica e falta de replicação independente. A exceção são os estudos de Dolotov et al. (2006) e Liu et al. (2025), publicados em periódicos de alto impacto (Brain Research, British Journal of Pharmacology) com metodologia mais robusta.
• Farmacocinética desconhecida em carnívoros: As doses eficazes em roedores (50–300 µg/kg) podem não ser diretamente extrapoláveis para cães e gatos devido a diferenças na área de superfície nasal, espessura do epitélio olfatório, taxa de depuração mucociliar e metabolismo enzimático local. Estudos farmacocinéticos específicos são indispensáveis.
• Perfil de segurança de longo prazo: Embora o histórico de uso clínico humano na Rússia indique boa tolerabilidade, não existem dados de toxicidade crônica em cães e gatos. Efeitos adversos potenciais incluem irritação nasal (já reportada em humanos) e, teoricamente, modulação da imunidade inata pelo Selank (derivado da tuftsina).
• Inexistência de produtos veterinários registrados: Não há formulações veterinárias aprovadas de Semax ou Selank em nenhum país. Qualquer uso seria off-label e experimental, exigindo prescrição médica veterinária com termo de consentimento informado e monitoramento rigoroso.
• Necessidade de ensaios clínicos randomizados: O próximo passo lógico antes de qualquer consideração clínica é a condução de estudos de Fase I (segurança e farmacocinética) em cães hígidos, seguidos de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em populações-alvo: cães com ansiedade de separação, cães idosos com SDCC, gatos com CIF. Tais estudos devem utilizar desfechos clínicos validados, como escalas comportamentais, dosagem de cortisol salivar, avaliação cognitiva (CADES) e frequência de episódios de CIF.

Os peptídeos Semax e Selank possuem um corpo substancial de evidências pré-clínicas em modelos animais (ratos e camundongos) demonstrando, respectivamente, efeitos neuroprotetores e nootrópicos (Semax) e ansiolíticos sem sedação (Selank). Estes modelos compartilham com cães e gatos as vias neurobiológicas fundamentais investigadas — sistema GABAérgico, BDNF/trkB, eixo HHA —, conferindo plausibilidade translacional às potenciais aplicações veterinárias. A administração intranasal, via factível em animais de companhia, oferece um diferencial farmacocinético relevante, com entrega direta ao SNC e ausência de metabolismo de primeira passagem.

Especificamente, o Semax se destaca como candidato para o manejo da síndrome da disfunção cognitiva canina, para neuroproteção em lesões medulares e isquêmicas, e para recuperação pós-cirúrgica neurológica. O Selank, por sua vez, apresenta potencial para o tratamento da ansiedade de separação, fobias e estresse crônico — tanto em cães quanto em gatos — com a vantagem de não causar sedação. Contudo, a completa ausência de estudos específicos em cães e gatos, somada às limitações metodológicas de parte da literatura disponível, impõe cautela. A ponte entre a bancada de laboratório e o consultório veterinário depende de ensaios clínicos dedicados em animais de companhia, que ainda não foram realizados. Enquanto esses estudos não existirem, o uso de Semax e Selank na medicina veterinária permanece no campo da investigação translacional, não da prática clínica estabelecida.

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