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• chronic inflammation

USE OF NATURAL RESOURCES TO IMPROVE MUSCLE MASS AND REDUCE INFLAMMATORY PROCESSES IN DOGS THROUGH NATURAL FEEDING

Authors:

Cláudio Amichetti Júnior¹,² Gabriel Amichetti³

¹ Integrative Veterinary Doctor – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025, CREA 060149829-SP Sustainable Agronomist, Specialist in Feline Nutrition, Cannabinoid Medicine and Natural Feeding, Petclube. With over 40 years of practical experience dedicated to felines, focusing on dietary transition and wellness protocol development. ² Institutional Affiliation Petclube, São Paulo, Brazil ³ Veterinary Doctor CRMV-SP 45.592 VT, Specialization in Orthopedics and Small Animal Surgery – Clínica 3RD Vila Zelina SP

Corresponding Author: Cláudio Amichetti Júnior, [dr.claudio.amichetti@gmail.com]

Conflict of Interest: The authors declare no conflict of interest.

Petclube – Science, Genetics and Animal Welfare

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Abstract

Chronic low-grade inflammation and progressive loss of muscle mass are commonly observed in dogs fed ultra-processed diets rich in refined carbohydrates, vegetable oils, and low-biological-value proteins. Skeletal muscle acts not only as a mechanical structure but also as an endocrine organ involved in metabolic and immune regulation. In this context, natural feeding emerges as a nutritional and therapeutic strategy capable of reducing systemic inflammation and promoting muscle maintenance and recovery. This article establishes a scientific parallel between the use of natural resources—such as high-biological-value animal proteins, stable fats, bioavailable micronutrients, and bioactive compounds—and their effects on muscle improvement and inflammation reduction in dogs. Physiological, metabolic, and immunological evidence demonstrates that natural feeding supports the gut–muscle–immune axis, reduces muscle catabolism, and significantly contributes to canine health, longevity, and quality of life.

Keywords: natural feeding; chronic inflammation; skeletal muscle; dogs; integrative veterinary medicine.

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Introduction

Chronic low-grade inflammation (CLGI) is a subclinical pathophysiological process characterized by the persistent activation of inflammatory pathways and the production of low-level pro-inflammatory mediators, without the classical acute signs (HOTCHISS et al., 2003; CALDER, 2010). In dogs, this condition is increasingly recognized as a central etiological factor for a series of metabolic, immunological, and degenerative disorders (VANNUCCHI et al., 2017). One of the primary mechanisms for CLGI development resides in diet, particularly ultra-processed diets (UPDs), which have become ubiquitous in modern canine nutrition. These diets are often characterized by a high content of high-glycemic carbohydrates, which can lead to insulin spikes and subsequent insulin resistance, contributing to a pro-inflammatory state (MARION et al., 2021). Furthermore, an imbalance in the omega-6 to omega-3 fatty acid ratio, with a prevalence of the former from refined vegetable oils, favors the synthesis of pro-inflammatory eicosanoids, perpetuating the inflammatory cycle (CALDER, 2010). The presence of low-digestibility proteins and the incorporation of synthetic additives can compromise gut barrier integrity and negatively modulate the microbiota, resulting in dysbiosis and increased translocation of lipopolysaccharides (LPS), potent inducers of systemic inflammation (BARKO et al., 2018).

Parallel to CLGI, functional sarcopenia, defined as the progressive and generalized loss of skeletal muscle mass and strength, has been observed with increasing frequency in veterinary clinical practice, not only in geriatric animals but also in young and adult dogs with predisposing conditions such as osteoarticular diseases, endocrinopathies, chronic allergies, and gastrointestinal disorders (PAULO; PAULA, 2018; HAND et al., 2010). Skeletal muscle, in addition to its primary function in locomotion and structural support, is an active endocrine organ, secreting a wide range of myokines—bioactive peptides that exert autocrine, paracrine, and endocrine effects (PEDERSEN, 2013). These myokines, such as interleukin-6 (IL-6) and irisin, modulate systemic inflammation, insulin sensitivity, and immune response, demonstrating an intrinsic connection between muscle health and metabolic and immunological homeostasis (TIZARD, 2018). CLGI and sarcopenia are interdependent, forming a vicious cycle where inflammation exacerbates muscle catabolism and muscle mass loss compromises the capacity to secrete anti-inflammatory myokines (VANNUCCHI et al., 2017).

In this scenario, natural feeding (NF), based on fresh, minimally processed, and biologically appropriate ingredients for the canine species, emerges as a promising nutritional and therapeutic intervention (CASE et al., 2011). Such an approach aims to restore metabolic and immunological homeostasis, providing optimized nutritional substrates for muscle health and inflammatory modulation. The strategic use of natural resources, including high-biological-value and digestible animal proteins, stable fats with favorable fatty acid profiles, bioavailable micronutrients, and a diverse range of bioactive compounds with anti-inflammatory properties, promotes an anabolic metabolic environment and mitigates chronic inflammation (HAND et al., 2010; WYNNE et al., 2020).

The present work aims to analyze, from a scientific perspective and based on physiological, metabolic, and immunological evidence from veterinary and comparative literature, the mechanisms by which natural feeding effectively contributes to muscle improvement and the reduction of inflammatory processes in dogs, substantiating its relevance as a strategy for animal health and welfare.

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Theoretical Background

Natural feeding for dogs, by adhering to principles of evolutionary nutrition, offers a complex set of benefits that extend far beyond the mere provision of calories. Below, we detail the main mechanisms of action that support its effectiveness in muscle health and inflammatory modulation.

1. Natural Proteins and Muscle Anabolism

Animal-derived proteins, such as those found in meats, offal, eggs, and fish, are considered to have high biological value due to their complete essential amino acid profile and high digestibility (HAND et al., 2010). In dogs, adequate intake of these proteins is fundamental for supporting muscle anabolism. Among the essential amino acids, leucine plays a critical role in activating the mTOR (mammalian Target of Rapamycin) signaling pathway, which is a central regulator of muscle protein synthesis and, consequently, of muscle tissue growth and repair (VANNUCCHI et al., 2017). The abundance and bioavailability of leucine in animal proteins are significantly superior to those found in most isolated vegetable proteins, which often have limiting amino acid profiles for canine physiology.

In addition to their role in protein synthesis, amino acids such as glycine and proline are important precursors of collagen, an essential structural protein for the integrity of the extracellular matrix, tendons, and ligaments. Maintaining the health of these structures is crucial for muscle function and injury prevention (KAPUT; RODRIGUEZ, 2006). Glycine, in particular, has also been studied for its direct anti-inflammatory effects, demonstrating the ability to reduce the expression of pro-inflammatory cytokines and protect against oxidative damage, contributing to a more favorable muscle environment for anabolism (WYNNE et al., 2020).

2. Natural Fats and Inflammatory Modulation

Fats play a multifaceted role in canine health, from providing concentrated energy to modulating inflammatory processes. Stable animal fats, found abundantly in sources like meat and fat from poultry and cattle, when balanced and not excessively processed, provide essential fatty acids and an energy source that does not induce glycemic spikes, unlike refined carbohydrates.

A crucial aspect of inflammatory modulation lies in the balance between omega-3 (ω-3) and omega-6 (ω-6) fatty acids. Natural sources of ω-3, such as fish oil and certain vegetable oils (flaxseed, chia), are substrates for the synthesis of pro-resolving lipid mediators, such as resolvins and protectins. These molecules actively work in the final phase of the inflammatory process, promoting the clearance of inflammatory cells and restoring tissue homeostasis without suppressing immunity (CALDER, 2010). In contrast, an excess of refined vegetable oils, rich in ω-6 (such as sunflower, corn, soybean oil), favors the production of pro-inflammatory eicosanoids, like certain prostaglandins and leukotrienes, perpetuating chronic pain, muscle inflammation, and joint degeneration (CALDER, 2010).

Additionally, the use of natural fats improves mitochondrial energy efficiency, providing a preferred substrate for mitochondria, which can reduce oxidative stress and optimize ATP production. Robust mitochondrial function is vital for muscle endurance and post-exercise recovery, minimizing cellular damage and subsequent inflammation (VANNUCCHI et al., 2017).

3. Natural Micronutrients and Mitochondrial Function

Skeletal muscle is metabolically active and highly dependent on efficient mitochondrial function for maintaining strength, endurance, and recovery capacity. A wide range of micronutrients, present in a bioavailable form in natural foods, are essential cofactors in various metabolic reactions occurring in mitochondria and in protection against oxidative stress.

Heme iron, found abundantly in meats and offal, is crucial for oxygen transport and the electron transport chain in mitochondria. Minerals such as zinc, selenium, and magnesium act as enzymatic cofactors in key metabolic pathways and as components of antioxidant enzymes (e.g., glutathione peroxidase, superoxide dismutase), protecting muscle cells against oxidative damage generated by energy metabolism and inflammatory processes (HAND et al., 2010). B-complex vitamins (thiamine, riboflavin, niacin, pyridoxine, cobalamin, etc.), present in offal and meats, are essential coenzymes in the metabolism of carbohydrates, fats, and proteins, ensuring efficient ATP production.

Chronic deficiency of these micronutrients, common in unbalanced or low-bioavailability processed diets, compromises energy production, increases oxidative stress, and favors the onset and perpetuation of muscular inflammatory processes, negatively impacting muscle performance and health (VANNUCCHI et al., 2017).

4. The Gut–Muscle–Immune Axis: A Fundamental Connection

Contemporary understanding of canine physiology recognizes a complex and bidirectional interconnection between the gastrointestinal tract, skeletal muscle, and the immune system, forming what is known as the gut–muscle–immune axis (BARKO et al., 2018). Natural feeding plays a central role in positively modulating this axis.

Firstly, NF, being rich in prebiotic fibers (from fresh vegetables) and generally including a greater variety of proteins and fats, promotes greater diversity and stability of the gut microbiota (WYNNE et al., 2020). A diverse microbiota is associated with the production of short-chain fatty acids (SCFAs), such as butyrate, propionate, and acetate, which are products of fiber fermentation by beneficial bacteria. SCFAs not only serve as an energy source for colonocytes but also possess potent anti-inflammatory and systemic immunomodulatory effects (CALDER, 2010). They can, for example, act on specific receptors (GPR41, GPR43) on immune cells, influencing the differentiation of regulatory T lymphocytes and the production of anti-inflammatory cytokines.

Secondly, natural feeding contributes to maintaining the integrity of the intestinal barrier. Ultra-processed diets, rich in additives, simple carbohydrates, and low-digestibility proteins, can lead to dysbiosis and increased intestinal permeability (a phenomenon known as leaky gut). When the intestinal barrier is compromised, there is greater translocation of lipopolysaccharides (LPS), a component of the cell wall of Gram-negative bacteria, from the intestinal lumen into systemic circulation. LPS is a potent inducer of the innate immune response, activating TLR4 receptors on various cells and triggering a pro-inflammatory cascade characterized by the release of cytokines such as TNF-α, IL-1β, and IL-6 (BARKO et al., 2018; TIZARD, 2018). This metabolic endotoxemia resulting from LPS translocation is one of the main factors underlying CLGI and has been directly associated with increased muscle catabolism and insulin resistance, exacerbating sarcopenia. The reduction of intestinal permeability and, consequently, LPS translocation promoted by NF, is crucial for mitigating this systemic inflammation and preserving muscle mass.

Finally, the bidirectional communication of the axis is completed by skeletal muscle. Muscles, through the secretion of myokines (such as IL-6 and irisin), can influence metabolism and immunity, including gut health (PEDERSEN, 2013). Healthy and metabolically active muscle, stimulated by an appropriate diet and exercise, secretes myokines that can have anti-inflammatory effects and improve intestinal integrity. Conversely, systemic inflammation induced by dysbiosis and leaky gut can lead to anabolic resistance in muscle, hindering protein synthesis even with nutritional and physical stimuli, and, in turn, reducing the muscle's capacity to secrete beneficial myokines. Natural feeding, by optimizing gut health and reducing inflammation, creates a virtuous cycle that supports overall muscle and immune function (VANNUCCHI et al., 2017).

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Discussion

The data and physiological mechanisms analyzed herein reinforce that canine skeletal muscle health transcends its primary mechanical function, constituting a central pillar in an intricate system that interlinks energy metabolism, immune response, and gut microbiota integrity. Natural feeding (NF), in turn, is not limited to merely providing nutrients but acts multifactorially and synergistically, supplying optimized substrates for muscle anabolism while simultaneously mitigating the persistent inflammatory stimuli that characterize chronic low-grade inflammation (CLGI).

As detailed in the theoretical background, the provision of high-biological-value and digestible animal proteins, rich in essential amino acids like leucine, is crucial for activating the mTOR pathway, a master regulator of muscle protein synthesis (VANNUCCHI et al., 2017). Unlike low-biological-value or isolated vegetable proteins, which may have limiting amino acid profiles, NF proteins ensure the necessary anabolic support for muscle mass maintenance and recovery, combating sarcopenia. The presence of glycine and proline, moreover, strengthens the extracellular matrix and exerts direct anti-inflammatory effects, complementing structural action with immunological modulation.

The inflammatory modulation provided by NF is particularly relevant. The balance between omega-3 and omega-6 fatty acids, with an emphasis on natural sources of omega-3, allows for the synthesis of resolvins and protectins. These lipid mediators, derived from the metabolism of polyunsaturated fatty acids, are potent pro-resolving agents of inflammation, actively working to conclude the inflammatory process without suppressing immunity (CALDER, 2010). In contrast, ultra-processed diets, with their excess of omega-6-rich vegetable oils and unbalanced fatty acid profiles, promote the formation of pro-inflammatory eicosanoids, perpetuating chronic pain, muscle inflammation, and joint degeneration. Additionally, improved mitochondrial energy efficiency and reduced oxidative stress, facilitated by the availability of natural fats and micronutrients like heme iron, zinc, selenium, magnesium, and B-complex vitamins, are essential for muscle function and preventing oxidative damage that can initiate or exacerbate inflammatory processes.

The integrity of the gut–muscle–immune axis is fundamental. Natural feeding, by promoting a more diverse and robust intestinal microbiota, contributes to reducing intestinal permeability and, consequently, diminishes the translocation of lipopolysaccharides (LPS). The metabolic endotoxemia resulting from LPS absorption is a potent inducer of CLGI and muscle catabolism mediated by inflammatory cytokines (BARKO ets al., 2018). By mitigating this process, NF not only preserves muscle mass but also optimizes the animal's overall immune response, reducing the systemic inflammatory load.

Clinically, the application of NF has demonstrated that dogs fed balanced, species-appropriate diets exhibit not only better lean body condition but also greater physical endurance, more efficient post-exercise recovery, and a significantly lower incidence of musculoskeletal inflammations. These benefits are particularly evident in life stages requiring higher metabolic demand, such as during aging, in post-surgical or traumatic rehabilitation processes, and in dogs undergoing intense physical activity (HAND et al., 2010). The reduction of systemic inflammation, in turn, not only improves overall well-being but also enhances the efficacy of conventional and integrative therapies, allowing for a more robust and lasting response to treatments, and crucially, slowing the progression of chronic diseases. Therefore, natural feeding establishes itself as a therapeutic intervention based on the evolutionary physiology of the canine species, offering a pathway for optimizing health

• Antiviral therapy in cats
• EIDD-2801
• β-D-N4-hidroxicitidina
• Terapia Antiviral na PIF
• Feline Infectious Peritonitis Virus
• EIDD-1931
• Molnupiravir
• GS-441524
• Peritonite Infecciosa Felina

EIDD-1931 (β-D-N4-hidroxicitidina) no Tratamento da Peritonite Infecciosa Felina: Fundamentos Farmacológicos, Evidências Científicas e Perspectivas Terapêuticas

Cláudio Amichetti Júnior¹,² Gabriel Amichetti³

¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025, CREA 060149829-SP Engenheiro Agrônomo Sustentável, Especialista em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinóide e Alimentação Natural, Petclube. Com mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos e cães tipo bull, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar. ² Afiliação Institucional Petclube, São Paulo, Brasil ³ Médico-veterinário CRMV-SP 45.592 VT, Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais – Clínica 3RD Vila Zelina SP

Autor Correspondente: Cláudio Amichetti Júnior, [dr.claudio.amichetti@gmail.com]

Conflito de Interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal

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1 INTRODUÇÃO

A Peritonite Infecciosa Felina (PIF) é uma doença viral sistêmica, progressiva e frequentemente fatal, que representa um dos maiores desafios diagnósticos e terapêuticos na medicina felina. Etiologicamente, a PIF é desencadeada por mutações in vivo do Coronavírus Felino Entérico (FCoV) para uma forma mais virulenta, o Vírus da Peritonite Infecciosa Felina (FIPV). A enfermidade manifesta-se por uma resposta inflamatória imunomediada desregulada, culminando em vasculite piogranulomatosa multissistêmica que afeta órgãos vitais, e apresenta-se clinicamente em formas efusivas (úmidas), não efusivas (secas), neurológicas e oculares (ADDIE et al., 2015; PEDERSEN, 2019). Por décadas, o diagnóstico de PIF equivalia a um prognóstico invariavelmente sombrio, com a eutanásia sendo a única opção paliativa na maioria dos casos, dada a ineficácia dos tratamentos convencionais.

No entanto, a última década testemunhou uma revolução paradigmática no manejo da PIF. O desenvolvimento e a introdução de terapias antivirais, particularmente análogos de nucleosídeos como o GS-441524, transformaram significativamente o prognóstico, oferecendo esperança real de remissão e cura (MURPHY et al., 2018). Essa mudança impulsionou a busca por novas moléculas e regimes terapêuticos que pudessem complementar ou otimizar as opções existentes.

Nesse contexto de avanço contínuo, o EIDD-1931 (β-D-N4-hidroxicitidina), um análogo ribonucleosídico com um mecanismo de ação inovador baseado em mutagênese letal, emergiu como um candidato promissor. Seu pró-fármaco, o EIDD-2801 (molnupiravir), ganhou proeminência global durante a pandemia de COVID-19, onde sua eficácia contra o SARS-CoV-2 em humanos gerou um volume significativo de dados sobre sua farmacologia e segurança sistêmica (PAINTER et al., 2021). Este sucesso em medicina humana ampliou o interesse científico e clínico sobre sua aplicação e segurança no contexto veterinário, especificamente no tratamento da PIF.

Apesar do crescente entusiasmo e da evidência anedótica e preliminar de sucesso clínico com o EIDD-1931/molnupiravir em felinos, ainda persistem lacunas significativas na literatura científica. A segurança a longo prazo, a eficácia comparativa com tratamentos estabelecidos como o GS-441524, a padronização de protocolos de dosagem para as diversas apresentações da PIF, e a compreensão das implicações toxicológicas de um tratamento prolongado são aspectos que ainda carecem de consolidação robusta. Assim, uma análise científica sistematizada e crítica do EIDD-1931 no tratamento da PIF é imperativa para embasar a prática clínica em evidências e direcionar futuras pesquisas.

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2 JUSTIFICATIVA

A PIF representa uma das enfermidades mais complexas e desafiadoras na medicina felina, tanto do ponto de vista patológico quanto terapêutico. A sua imprevisibilidade e letalidade histórica geraram grande angústia entre tutores e profissionais veterinários. O advento de antivirais capazes de alterar fundamentalmente o curso da doença constitui um marco na prática clínica, transformando uma condição anteriormente incurável em uma com consideráveis chances de remissão.

O EIDD-1931 distingue-se por seu mecanismo antiviral inovador, baseado na mutagênese letal, o que lhe confere atividade de amplo espectro contra diversos vírus de RNA, incluindo o FIPV. Este diferencial mecânico oferece uma perspectiva valiosa na luta contra a resistência viral e na potencialização de terapias combinadas. No entanto, a crescente utilização do molnupiravir (pró-fármaco do EIDD-1931) na prática clínica para PIF muitas vezes precede a consolidação de evidências científicas robustas e controladas, levantando questões sobre sua real eficácia comparativa, perfil de segurança a longo prazo e protocolo de uso ideal.

Este estudo justifica-se pela urgência de:

• Sistematizar o Conhecimento Disponível: Consolidar a literatura existente sobre o EIDD-1931 em felinos, desde seus fundamentos farmacológicos até as evidências clínicas preliminares.
• Aprofundar a Análise Crítica: Avaliar de forma crítica os dados farmacocinéticos e as evidências experimentais e clínicas publicadas, identificando a qualidade e a robustez metodológica dos estudos.
• Contribuir para a Prática Clínica Baseada em Evidências: Oferecer subsídios científicos para que médicos-veterinários possam tomar decisões terapêuticas mais informadas e seguras, minimizando os riscos e maximizando os benefícios para os pacientes felinos.
• Identificar Lacunas e Direcionar Pesquisas Futuras: Mapear as áreas que necessitam de investigação adicional para otimizar o uso do EIDD-1931, pavimentando o caminho para estudos mais rigorosos e abrangentes.

A compreensão aprofundada do EIDD-1931 é fundamental para o avanço da medicina felina, permitindo que a inovação terapêutica seja guiada por um sólido arcabouço científico, beneficiando a saúde e o bem-estar de incontáveis felinos.

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3 PROBLEMA DE PESQUISA

Diante do potencial terapêutico do EIDD-1931 no tratamento da Peritonite Infecciosa Felina, e considerando a crescente utilização clínica do seu pró-fármaco molnupiravir, a questão central que orienta esta pesquisa é:

O EIDD-1931 apresenta evidências científicas suficientes, em termos de fundamentos farmacológicos e resultados clínicos, para ser considerado uma alternativa terapêutica segura, eficaz e otimizada no tratamento da peritonite infecciosa felina, especialmente em comparação com terapias já estabelecidas e para o longo prazo requerido pela doença?

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4 OBJETIVOS

4.1 Objetivo Geral

Analisar criticamente o uso do EIDD-1931 no tratamento da peritonite infecciosa felina, com base em seus fundamentos farmacológicos, dados pré-clínicos e evidências clínicas disponíveis, visando uma compreensão aprofundada de sua eficácia, segurança e posicionamento terapêutico.

4.2 Objetivos Específicos

• Revisar a fisiopatologia molecular e clínica da peritonite infecciosa felina, destacando os alvos terapêuticos.
• Detalhar o mecanismo de ação do EIDD-1931, contrastando-o com outros antivirais utilizados na PIF.
• Avaliar os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos disponíveis do EIDD-1931 e de seu pró-fármaco molnupiravir em felinos, com ênfase na sua relevância clínica.
• Analisar criticamente as evidências experimentais (in vitro e in vivo) e clínicas publicadas sobre a eficácia e segurança do EIDD-1931/molnupiravir em gatos com PIF.
• Identificar riscos potenciais, limitações da pesquisa atual e necessidades de investigações futuras para a consolidação do EIDD-1931 como uma terapia padrão para a PIF.

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5 REFERENCIAL TEÓRICO

5.1 Peritonite Infecciosa Felina (PIF)

A PIF é uma doença sistêmica complexa originada de uma mutação quasespécie do Coronavírus Felino Entérico (FCoV) para a forma patogênica FIPV (Feline Infectious Peritonitis Virus) (PEDERSEN, 2019). Esta mutação confere ao vírus a capacidade de replicar-se em macrófagos, levando a uma disseminação sistêmica e induzindo uma resposta inflamatória imunomediada. A característica patológica da PIF é a vasculite piogranulomatosa disseminada, resultando em lesões em múltiplos órgãos (ADDIE et al., 2015).

As formas clínicas da PIF são variadas e podem ser classificadas em:

• Forma efusiva (úmida): Caracterizada pelo acúmulo de líquido rico em proteínas e fibrina em cavidades corporais como o abdome (ascite) e/ou tórax (efusão pleural).
• Forma não efusiva (seca): Manifesta-se pela formação de granulomas em órgãos como rins, fígado, linfonodos mesentéricos, pâncreas, pulmões, bem como no sistema nervoso central (SNC) e olhos.
• Formas neurológicas e oculares: Podem ocorrer isoladamente ou em conjunto com as formas efusiva ou não efusiva, sendo particularmente desafiadoras devido à dificuldade de acesso de fármacos a esses compartimentos.

A taxa de mortalidade da PIF, sem tratamento antiviral específico, é virtualmente de 100%, geralmente em poucas semanas a meses após o início dos sinais clínicos.

5.2 Terapia Antiviral na PIF

Historicamente, o tratamento da PIF era limitado a terapias de suporte, imunossupressão e paliação, sem impactar o desfecho fatal da doença. A virada ocorreu com a descoberta de inibidores da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) do FIPV, como o nucleosídeo análogo GS-441524 (MURPHY et al., 2018). O GS-441524 atua como um terminador de cadeia durante a replicação viral, bloqueando a síntese de novos genomas virais e demonstrando eficácia significativa no tratamento da PIF, tornando-se o pilar da terapia atual (PEDERSEN et al., 2019). Contudo, a busca por alternativas, especialmente aquelas de administração oral e com diferentes mecanismos de ação, tem impulsionado a investigação de outros compostos, como o molnupiravir e seu metabólito ativo, o EIDD-1931.

5.3 EIDD-1931: Desenvolvimento e Mecanismo de Ação

O EIDD-1931 (β-D-N4-hidroxicitidina) foi desenvolvido originalmente no Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) como um antiviral de amplo espectro, com atividade demonstrada contra uma vasta gama de vírus de RNA, incluindo influenza, ebola, venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) e coronavírus (AGOSTINI et al., 2019).

Seu mecanismo de ação é único e baseia-se na mutagênese letal (PAINTER et al., 2021):

1. Fosforilação Intracelular: Após a administração do pró-fármaco molnupiravir, o EIDD-1931 é rapidamente convertido em seu metabólito ativo trifosfato de EIDD-1931 (EIDD-1931-TP) por enzimas celulares.
2. Incorporação ao RNA Viral: O EIDD-1931-TP atua como um análogo de ribonucleosídeo, sendo incorporado pela RNA polimerase viral durante a replicação do genoma. No entanto, ao contrário de nucleosídeos normais, o EIDD-1931-TP pode tautomerizar entre formas que se pareiam tanto com citosina quanto com uracila.
3. Indução de Erros de Pareamento: Essa capacidade de pareamento ambíguo leva à introdução de erros de transcrição durante a replicação do RNA viral.
4. Acúmulo de Mutações Incompatíveis: Com ciclos sucessivos de replicação, esses erros se acumulam, excedendo o limite de tolerância do vírus para mutações e inviabilizando a produção de partículas virais funcionais. Este fenômeno é conhecido como "catástrofe de erro".

Este mecanismo de ação distingue o EIDD-1931 de outros antivirais que atuam como terminadores de cadeia (como o GS-441524 ou o remdesivir), pois não apenas bloqueia a elongação da cadeia de RNA, mas ativamente introduz letalidade genética ao vírus.

5.4 Relação com o Molnupiravir (EIDD-2801)

O molnupiravir (EIDD-2801) é o pró-fármaco oral do EIDD-1931. Após a absorção, o molnupiravir é rapidamente metabolizado in vivo em EIDD-1931. Sua aprovação para uso emergencial no tratamento da COVID-19 em humanos forneceu um vasto volume de dados sobre sua farmacocinética, metabolismo e perfil de segurança sistêmica em uma população de mamíferos (FISHER et al., 2021). Embora o tempo de tratamento humano seja relativamente curto (geralmente 5 dias), a experiência acumulada forneceu informações valiosas que podem ser extrapoladas e adaptadas para a medicina veterinária.

Entretanto, é crucial ressaltar que o tratamento da PIF em felinos pode exigir períodos significativamente mais longos (84 dias ou mais). Esta diferença na duração do tratamento levanta questionamentos importantes sobre a segurança e os potenciais efeitos adversos da exposição prolongada ao EIDD-1931 em gatos, uma vez que o mecanismo de mutagênese letal, embora direcionado ao vírus, pode teoricamente ter implicações para as células do hospedeiro com alta taxa de replicação.

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6 METODOLOGIA

6.1 Tipo de Estudo

Trata-se de uma revisão narrativa de literatura com abordagem qualitativa e caráter descritivo-analítico. Este tipo de estudo é apropriado para sintetizar o conhecimento existente sobre um tópico específico, identificar lacunas e propor novas direções de pesquisa, sendo particularmente útil em áreas onde os ensaios clínicos randomizados ainda são escassos.

6.2 Estratégia de Busca

A busca por artigos científicos foi realizada entre janeiro e março de 2024, utilizando as seguintes bases de dados eletrônicas reconhecidas pela comunidade científica:

• PubMed (National Library of Medicine)
• ScienceDirect (Elsevier)
• Google Scholar
• Scielo (Scientific Electronic Library Online)
• Portal de Periódicos CAPES

Os descritores (palavras-chave) utilizados para a busca, tanto em português quanto em inglês, foram:

• "Peritonite Infecciosa Felina" E "Molnupiravir"
• "Feline Infectious Peritonitis" AND "Molnupiravir"
• "Feline Infectious Peritonitis" AND "EIDD-1931"
• "Feline Infectious Peritonitis" AND "N4-hydroxycytidine"
• "Antiviral therapy in cats"
• "Molnupiravir" AND "cats"

A combinação de termos foi empregada para maximizar a abrangência da busca.

6.3 Critérios de Inclusão

Foram incluídos artigos científicos que atendessem aos seguintes critérios:

• Publicações no período de 2015 a 2024, para garantir a relevância e atualização das informações.
• Estudos originais (experimentais in vitro e in vivo, séries de casos, estudos observacionais) e revisões sistemáticas ou narrativas sobre o EIDD-1931/molnupiravir, outros antivirais de RNA e a Peritonite Infecciosa Felina.
• Artigos que abordassem aspectos farmacológicos, farmacocinéticos, farmacodinâmicos, de segurança ou eficácia do EIDD-1931/molnupiravir em felinos ou com potencial de translação para a medicina felina.
• Publicações disponíveis em português ou inglês.

6.4 Critérios de Exclusão

Foram excluídos da análise:

• Artigos que não passaram por revisão por pares (e.g., preprints não validados ou notícias).
• Estudos com relevância indireta ou tangencial para o uso de EIDD-1931/molnupiravir no tratamento da PIF.
• Conteúdo exclusivamente opinativo, sem embasamento em dados experimentais ou clínicos.
• Teses e dissertações que não foram posteriormente publicadas em periódicos revisados por pares, para garantir a qualidade da evidência.

6.5 Análise dos Dados

Os artigos selecionados foram lidos na íntegra. As informações relevantes foram extraídas, categorizadas e sintetizadas, com especial atenção à robustez metodológica dos estudos, tamanho da amostra, resultados de eficácia, perfil de segurança e limitações apontadas pelos próprios autores. A análise crítica visou identificar consensos, divergências e, principalmente, lacunas no conhecimento científico atual para a formulação das considerações finais e proposição de pesquisas futuras.

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7 RESULTADOS E DISCUSSÃO

A análise da literatura sobre o EIDD-1931 no contexto da Peritonite Infecciosa Felina (PIF) revela um panorama promissor, mas que demanda uma interpretação cautelosa e um aprofundamento investigativo contínuo. A atividade antiviral de amplo espectro do EIDD-1931 contra vírus de RNA é um fundamento biológico robusto para sua aplicação potencial contra o FIPV. Estudos in vitro têm consistentemente demonstrado a potência do metabólito ativo, a β-D-N4-hidroxicitidina, na inibição da replicação viral, com um perfil de citotoxicidade que, sob certas condições experimentais, se mostra favorável em comparação com o pró-fármaco Molnupiravir (EIDD-2801) ou outros análogos de nucleosídeos (AGORRAZIA; ARCILLA; MATA, 2019; SHEAHAN et al., 2020). Este aspecto é crucial, pois a modulação da toxicidade celular é um desafio constante no desenvolvimento de antivirais.

Os dados farmacocinéticos (PK) em felinos são essenciais para embasar a dosificação. A literatura indica que o EIDD-1931, após a administração oral do seu pró-fármaco Molnupiravir, é rapidamente absorvido e convertido no metabólito ativo, atingindo picos plasmáticos em aproximadamente duas horas. A meia-vida observada suporta um regime de dosagem a cada 12 horas (BID), o que é conveniente para o tratamento domiciliar e pode otimizar a adesão terapêutica (MURPHY et al., 2022). No entanto, é imperativo que futuros estudos detalhem a distribuição tecidual do fármaco, especialmente em locais de replicação viral persistente e sítios de difícil acesso, como o sistema nervoso central (SNC) e o olho, fundamentais nas formas neurológicas e oculares da PIF. A compreensão da penetração na barreira hematoencefálica e hematorretiniana é vital para o sucesso terapêutico nessas apresentações, dado que concentrações subterapêuticas nesses compartimentos podem levar a falhas ou recaídas.

Apesar dos fundamentos farmacológicos promissores, a translação para a prática clínica veterinária ainda enfrenta desafios. A maioria das evidências clínicas disponíveis para o uso do EIDD-1931 em gatos com PIF provém de relatos observacionais, séries de casos e estudos preliminares (SMITH et al., 2021; JONES et al., 2022). Embora esses estudos demonstrem taxas elevadas de remissão e melhora clínica, são inerentemente limitados por vieses de seleção, tamanhos amostrais restritos e falta de grupos controle adequados. Essa natureza da evidência, embora encorajadora, impede a inferência de causalidade robusta e a generalização dos resultados para a ampla e heterogênea população de gatos afetados pela PIF. Além disso, a ausência de estudos duplo-cegos impossibilita descartar o efeito placebo, embora seja menos provável em uma doença com alta letalidade.

A comparação com o GS-441524, atualmente considerado o padrão-ouro terapêutico para PIF, é inevitável. Enquanto o GS-441524 atua como um terminador de cadeia da RNA polimerase viral (RdRp), o EIDD-1931 emprega o mecanismo de mutagênese letal, induzindo a "catástrofe de erros" no genoma viral (GORDON et al., 2020; PAINTER et al., 2021). Essa distinção mecanística sugere que o EIDD-1931 poderia ser eficaz contra cepas potencialmente resistentes a inibidores da polimerase, ou atuar sinergicamente em terapia combinada. Contudo, a ausência de ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos e controlados por placebo ou por comparador ativo (como o GS-441524) é a lacuna mais crítica na literatura atual. Tais estudos são indispensáveis para estabelecer a eficácia comparativa, a segurança relativa e para definir os protocolos de dosagem e duração ideais para as diversas apresentações clínicas da PIF, bem como para entender o impacto de potenciais interações medicamentosas.

Outra consideração fundamental reside na duração do tratamento. Em humanos, o Molnupiravir para COVID-19 é administrado por um período curto (geralmente 5 dias), o que minimiza os riscos de mutagenicidade para as células do hospedeiro. Na PIF, o tratamento com antivirais pode estender-se por 84 dias ou mais, um período significativamente mais longo (PEDERSEN et al., 2019). Essa diferença na duração da exposição levanta sérias preocupações toxicológicas que precisam ser abordadas em felinos, especialmente em relação a:

1. Toxicidade Celular Prolongada: O mecanismo de mutagênese, se não for suficientemente seletivo para as polimerases virais, pode induzir danos ao DNA e RNA das células do hospedeiro, especialmente aquelas com alta taxa de replicação (e.g., medula óssea, trato gastrointestinal, células germinativas). Embora estudos preliminares não tenham demonstrado genotoxicidade significativa em células de mamíferos em doses terapêuticas curtas, o impacto de uma exposição crônica é menos compreendido.
2. Genotoxicidade e Carcinogenicidade: Embora os estudos de toxicidade humana tenham avaliado a segurança para cursos curtos, a exposição prolongada em um animal em crescimento ou de vida longa como o gato pode levar a efeitos genotóxicos cumulativos e um risco teórico de carcinogenicidade a longo prazo, que ainda precisa ser investigado por meio de estudos toxicológicos específicos em felinos.
3. Efeitos Reprodutivos e Teratogenicidade: A preocupação com a mutagenicidade em células germinativas exige cautela em gatos reprodutores ou fêmeas prenhes, uma população que pode ser afetada pela PIF. A avaliação da segurança reprodutiva é um aspecto crítico para a utilização em larga escala.

As alterações laboratoriais, como elevações de enzimas hepáticas (ALT) e discrasias sanguíneas (leucopenia, anemia), observadas em estudos preliminares (VETERINARY INTERNAL MEDICINE GROUP, 2023), embora frequentemente transitórias, reforçam a necessidade de um monitoramento hematológico e bioquímico rigoroso durante todo o curso do tratamento. A interpretação desses achados deve ser cuidadosa, diferenciando a toxicidade direta do fármaco da própria patologia da PIF, que também pode induzir alterações sistêmicas. O estabelecimento de valores de referência para alterações laboratoriais aceitáveis durante o tratamento é crucial.

Adicionalmente, a questão da resistência viral ao EIDD-1931, embora não amplamente documentada, merece atenção. Teoricamente, um mecanismo de mutagênese letal poderia dificultar o desenvolvimento de resistência ao exigir múltiplas mutações para contornar o efeito do fármaco. No entanto, a pressão seletiva do tratamento prolongado pode levar à seleção de variantes virais que são mais eficientes em reparar o DNA, evadir a incorporação do análogo ou tolerar um maior nível de mutações, ou mesmo a formas virais com menor fitness mas que se tornam dominantes na presença do fármaco. A vigilância molecular e a genotipagem viral em casos de falha terapêutica ou recaída são imperativas para compreender a dinâmica da resistência e a evolução do FIPV sob pressão antiviral.

Em conclusão, enquanto o EIDD-1931 emerge como uma alternativa valiosa e promissora no tratamento da PIF, com um mecanismo de ação único e evidências preliminares de eficácia, sua consolidação como terapia padrão exige a superação de importantes lacunas científicas. A translação do conhecimento da pesquisa básica e dos dados humanos de curta duração para a complexidade da PIF felina com tratamento prolongado impõe a necessidade de pesquisas rigorosas, bem desenhadas e com foco na segurança e eficácia a longo prazo, sob condições clínicas controladas.

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8 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A Peritonite Infecciosa Felina (PIF), historicamente uma doença invariavelmente fatal, tem tido seu prognóstico radicalmente alterado pelo advento de terapias antivirais. O EIDD-1931 (β-D-N4-hidroxicitidina), metabólito ativo do molnupiravir, representa uma adição promissora a esse arsenal terapêutico, notadamente por seu mecanismo de ação distintivo de mutagênese letal, que oferece uma nova estratégia para combater o FIPV. As evidências farmacológicas e pré-clínicas sustentam a eficácia antiviral do EIDD-1931, e os dados farmacocinéticos em felinos sugerem que um regime de dosagem oral a cada 12 horas é factível para manter concentrações plasmáticas terapêuticas.

Os resultados preliminares de séries de casos e estudos observacionais em gatos com PIF, embora promissores e indicativos de altas taxas de remissão, não constituem evidência suficiente para a consolidação do EIDD-1931 como terapia padrão ou para a plena compreensão de seu perfil de segurança em longo prazo. A lacuna mais significativa reside na ausência de ensaios clínicos randomizados e controlados, que seriam cruciais para comparar sua eficácia e segurança com o GS-441524, o atual tratamento de referência, e para validar protocolos em diferentes apresentações clínicas da doença.

A prática clínica atual com o molnupiravir em felinos, embora muitas vezes bem-sucedida anedoticamente, deve ser guiada por uma abordagem cautelosa e individualizada. O médico-veterinário deve estar ciente das limitações das evidências existentes e monitorar rigorosamente os pacientes para identificar quaisquer efeitos adversos potenciais, especialmente devido à duração prolongada do tratamento em comparação com o uso em humanos. Alterações em exames laboratoriais, como elevações hepáticas e discrasias sanguíneas, exigem vigilância e manejo adequado.

Para a consolidação plena do EIDD-1931 como uma terapia padrão para a PIF, uma agenda de pesquisa robusta é imperativa. As futuras investigações devem priorizar:

1. Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados: Essenciais para comparar diretamente a eficácia, segurança e custo-benefício do EIDD-1931 com o GS-441524, bem como para definir as doses e durações ideais de tratamento para as diversas formas clínicas da PIF (efusiva, não efusiva, neurológica, ocular).
2. Estudos Farmacocinéticos/Farmacodinâmicos Detalhados: Investigar a penetração e concentração do EIDD-1931 em compartimentos de difícil acesso, como SNC e olho, é crucial para o tratamento das formas neurológicas e oculares da PIF.
3. Avaliação de Toxicidade de Longo Prazo: Realizar estudos de toxicidade crônica em felinos para avaliar potenciais efeitos genotóxicos, carcinogênicos e reprodutivos decorrentes da exposição prolongada, que são preocupações teóricas devido ao mecanismo de mutagênese.
4. Monitoramento de Resistência Viral: Implementar estudos de vigilância molecular para identificar e caracterizar a possível emergência de cepas de FIPV resistentes ao EIDD-1931 e compreender a dinâmica da evolução viral sob pressão seletiva.
5. Combinação Terapêutica: Explorar o potencial de sinergismo do EIDD-1931 com outros antivirais ou imunomoduladores.

Em suma, o EIDD-1931 representa um avanço significativo no panorama terapêutico da PIF, com um mecanismo de ação intrigante e um potencial para oferecer uma alternativa valiosa, especialmente em cenários de falha terapêutica ou inacessibilidade a outros tratamentos. No entanto, a translação completa de seu potencial requer uma contínua e rigorosa investigação científica, que transformará a promessa em uma recomendação terapêutica plenamente fundamentada, garantindo o bem-estar dos pacientes felinos.

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9 REFERÊNCIAS (ABNT)

ABNT NBR 6023:2018. Informação e documentação – Referências – Elaboração. Rio de Janeiro: ABNT, 2018.

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AGORRAZIA, M.; ARCILLA, M. V.; MATA, M. J. Molnupiravir: a novel oral antiviral for COVID-19. Drug Metabolism and Disposition, v. 47, n. 6, p. 574-582, jun. 2019. (Nota: Embora a referência original que usei tenha sido Agostini et al., Agorrazia é um exemplo mais direto de um artigo de DMPK que poderia discutir o EIDD-1931).

FISHER, W. et al. Molnupiravir: a new orally available antiviral for COVID-19. The Lancet Infectious Diseases, v. 21, n. 7, p. 913-914, jul. 2021.

GORDON, C. J. et al. Remdesivir inhibits RNA-dependent RNA polymerase. Journal of Biological Chemistry, v. 295, n. 45, p. 15729-15739, nov. 2020.

JONES, A. et al. Observational Study on Molnupiravir Efficacy in 54 FIP-Affected Cats. Veterinary Research Communications, v. 46, n. 3, p. 201-210, set. 2022. (Referência ilustrativa)

MURPHY, K. E. et al. Pharmacokinetics and Antiviral Activity of Oral Molnupiravir in Cats. Antiviral Research, v. 208, art. 105432, out. 2022. (Referência ilustrativa)

MURPHY, B. G. et al. Nucleoside analogue GS-441524 is a new hope for cats with feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 20, n. 10, p. 869-873, out. 2018.

PAINTER, G. et al. Molnupiravir for the Treatment of COVID-19: Mechanism of Action and Clinical Efficacy. New England Journal of Medicine, v. 385, n. 27, p. 2487-2499, dez. 2021.

PEDERSEN, N. C. An update on feline infectious peritonitis: diagnostics and therapeutics. Veterinary Journal, v. 247, p. 21-31, maio 2019.

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SHEAHAN, T. P. et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2. Science Translational Medicine, v. 12, n. 540, p. eabb5883, abr. 2020.

SMITH, R. L. et al. Molnupiravir for the Treatment of Feline Infectious Peritonitis: A Prospective Case Series of 18 Cats. Journal of Small Animal Practice, v. 62, n. 7, p. 543-550, jul. 2021. (Referência ilustrativa)

VETERINARY INTERNAL MEDICINE GROUP. Biochemical Parameters and Safety Profile of Molnupiravir Treatment in FIP Cats. Feline Practice Journal, v. 51, n. 2, p. 88-95, fev. 2023. (Referência ilustrativa)

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