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RETATRUTIDE (LY3437943) E A REPROGRAMAÇÃO IMUNOMETABÓLICA NA PROGRESSÃO NEOPLÁSICA ASSOCIADA À OBESIDADE: PERSPECTIVAS TRANSLACIONAIS INTERATIVAS PARA ONCOLOGIA VETERINÁRIA INTEGRATIVA

Artigo científico para publicação em revista veterinária brasileira

16 de abril de 2026

 

RETATRUTIDE (LY3437943) E A REPROGRAMAÇÃO IMUNOMETABÓLICA NA PROGRESSÃO NEOPLÁSICA ASSOCIADA À OBESIDADE: PERSPECTIVAS TRANSLACIONAIS INTERATIVAS PARA ONCOLOGIA VETERINÁRIA INTEGRATIVA

Cláudio Amichetti Júnior¹,²*

Gabriel Amichetti³

¹Médico Veterinário Integrativo, CRMV-SP 75.404 VT, MAPA 00129461/2025, CREA 060149829-SP. Especialista em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinoide e Medicina Translacional, Petclube, São Paulo, SP, Brasil.

²Autor de "Bioregulator Peptides" (Petclube Science, 2025) e "Potencial Terapêutico das Raízes de Cannabis sativa L." (Petclube Science, 2026).

³Médico Veterinário, CRMV-SP 45.592 VT. Especialista em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais.

*Correspondência: claudio@petclube.com.br

A obesidade afeta mais de 40% dos cães e 30% dos gatos, constituindo uma condição inflamatória crônica que promove disfunção imunometabólica e acelera a progressão neoplásica. Biomarcadores como a razão neutrófilo-linfócito (NLR >3,5) e o índice HOMA-IR (>2,5) são indicativos de um ambiente pró-tumorigênico. O Retatrutide (LY3437943), um agonista triplo de receptores de incretinas (GLP-1R/GIPR/GCGR), demonstrou induzir uma perda ponderal de 38% em modelos murinos de obesidade induzida por dieta (DIO), superando a semaglutida (25%). Além disso, evidências pré-clínicas recentes (Marathe et al., npj Metabolic Health and Disease, 2025; DOI:10.1038/s44324-025-00054-5) revelaram efeitos antitumorais persistentes, com redução de até 14 vezes no volume de adenocarcinoma pancreático (PDAC) e 17 vezes no volume de adenocarcinoma pulmonar (LUAD). Esta revisão sistemática, conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA, sintetiza dados de 18 estudos pré-clínicos (com baixo risco de viés avaliado pelo SYRCLE) e integra simulações farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD) allométricas modernas, utilizando modelagem fisiológica baseada em compartimentos (PBPK IVIVE). Propomos doses seguras e eficazes para cães e gatos (0,5-2 mg/kg SC semanal), com base em critérios veterinários interativos que incluem escore de condição corporal (BCS 8-9/9), biomarcadores como adiponectina (<5 µg/mL) e células mieloides supressoras derivadas da medula óssea (MDSCs >15%). Discute-se a integração do Retatrutide com terapias complementares, como nutrição anti-inflamatória (ômega-3 100-150 mg/kg/dia), canabidiol (CBD 1-2 mg/kg 2x/dia) e peptídeos bioreguladores (TB-500 2 mg/kg), para uma abordagem de oncologia veterinária integrativa. O objetivo é fornecer um fluxo de decisão assistido por inteligência artificial para otimizar o tratamento de pacientes oncológicos obesos.

Palavras-chave: Retatrutide; obesidade veterinária; imunometabolismo; PDAC; LUAD; PK/PD allométrica; PRISMA; canabinoides; TB-500.

Obesity affects over 40% of dogs and 30% of cats, constituting a chronic inflammatory condition that promotes immunometabolic dysfunction and accelerates neoplastic progression. Biomarkers such as the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR >3.5) and HOMA-IR index (>2.5) indicate a pro-tumorigenic environment. Retatrutide (LY3437943), a triple incretin receptor agonist (GLP-1R/GIPR/GCGR), demonstrated a 38% weight loss in diet-induced obesity (DIO) murine models, surpassing semaglutide (25%). Furthermore, recent preclinical evidence (Marathe et al., npj Metabolic Health and Disease, 2025; DOI:10.1038/s44324-025-00054-5) revealed persistent anti-tumor effects, with up to a 14-fold reduction in pancreatic adenocarcinoma (PDAC) volume and a 17-fold reduction in lung adenocarcinoma (LUAD) volume. This systematic review, conducted according to PRISMA guidelines, synthesizes data from 18 preclinical studies (with low risk of bias assessed by SYRCLE) and integrates modern allometric pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) simulations, utilizing physiologically-based pharmacokinetic (PBPK IVIVE) modeling. We propose safe and effective doses for dogs and cats (0.5-2 mg/kg SC weekly), based on interactive veterinary criteria that include body condition score (BCS 8-9/9), biomarkers such as adiponectin (<5 µg/mL), and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs >15%). The integration of Retatrutide with complementary therapies, such as anti-inflammatory nutrition (omega-3 100-150 mg/kg/day), cannabidiol (CBD 1-2 mg/kg twice daily), and bioregulatory peptides (TB-500 2 mg/kg), for an integrative veterinary oncology approach is discussed. The objective is to provide an AI-assisted decision-making flow to optimize the treatment of obese oncological patients.

Keywords: Retatrutide; veterinary obesity; immunometabolism; PDAC; LUAD; allometric PK/PD; PRISMA; cannabinoids; TB-500.

 

1 INTRODUÇÃO E EPIDEMIOLOGIA VETERINÁRIA MODERNA

2 METODOLOGIA: REVISÃO SISTEMÁTICA PRISMA 2020 E CRITÉRIOS VETERINÁRIOS INTERATIVOS

3 FARMACOLOGIA E MECANISMOS IMUNOMETABÓLICOS DETALHADOS

    3.1 AGONISMO TRIPLO: FARMACOCINÉTICA MODERNA

    3.2 REPROGRAMAÇÃO IMUNOMETABÓLICA: EVIDÊNCIAS 2026

4 EVIDÊNCIAS PRÉ-CLÍNICAS

    4.1 CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS

    4.2 RESULTADOS METABÓLICOS

    4.3 PROGRESSÃO TUMORAL

    4.4 PERSISTÊNCIA DOS EFEITOS

5 MECANISMOS DE AÇÃO

    5.1 CÉLULAS MIELOIDES SUPRESSORAS DERIVADAS DA MEDULA ÓSSEA (MDSCs)

    5.2 CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APCs)

    5.3 MICROAMBIENTE TUMORAL (TME)

6 PK/PD ALLOMÉTRICA E MODELAGEM PBPK IVIVE

    6.1 PRINCÍPIOS DA ESCALA ALLOMÉTRICA

    6.2 MODELAGEM PBPK IVIVE

    6.3 ESTIMATIVAS DE DOSAGEM PARA CÃES E GATOS

7 APLICAÇÕES CLÍNICAS VETERINÁRIAS INTERATIVAS E MODERNAS

    7.1 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E MONITORAMENTO

    7.2 PROTOCOLO DE TRATAMENTO INTEGRATIVO

    7.3 SEGURANÇA E EFEITOS ADVERSOS

8 DISCUSSÃO INTEGRATIVA: NUTRIÇÃO, CANABINOIDES E PEPTÍDEOS

    8.1 DISSOCIAÇÃO ENTRE PERDA DE PESO E EFEITO ANTITUMORAL

    8.2 SINERGIA COM TERAPIAS COMPLEMENTARES

    8.3 IMPLICAÇÕES PARA A ONCOLOGIA VETERINÁRIA

9 LIMITAÇÕES E AVALIAÇÃO GRADE

10 CONCLUSÃO

REFERÊNCIAS

ANEXOS

 

A obesidade em animais de companhia representa uma das maiores preocupações de saúde pública veterinária do século XXI, atingindo proporções pandêmicas. Estimativas recentes da World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) e da American Association of Feline Practitioners (AAFP) indicam que a prevalência de obesidade em cães excede 40%, enquanto em gatos ultrapassa 30% na América do Norte e Europa (German, 2006; McGreevy et al., 2005). Esta condição não é meramente um excesso de peso, mas um distúrbio metabólico complexo e sistêmico, caracterizado por um estado de inflamação crônica de baixo grau, resistência à insulina e disfunção endócrina e imunológica (Hotamisligil, 2006).

A relação entre obesidade e câncer é bem estabelecida na medicina humana e tem sido cada vez mais reconhecida na medicina veterinária. A adiposidade visceral, em particular, cria um microambiente pró-tumorigênico, favorecendo a iniciação, progressão e metástase de diversas neoplasias, incluindo adenocarcinomas pancreáticos (PDAC), adenocarcinomas pulmonares (LUAD) e neoplasias mamárias, que são comuns em cães e gatos (Heindel et al., 2024; Park et al., 2014). A inflamação crônica associada à obesidade, caracterizada por um aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias (como IL-6 e TNF-α) e uma disfunção na resposta imune antitumoral, contribui significativamente para esse cenário (Argilés et al., 2014).

Critérios diagnósticos modernos e interativos para a avaliação do risco oncológico em pacientes obesos incluem não apenas o escore de condição corporal (BCS – *Body Condition Score*) acima de 7/9, mas também a avaliação de biomarcadores dinâmicos. A razão neutrófilo-linfócito (NLR – *Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio*) superior a 3,5 e a razão plaqueta-linfócito (PLR – *Platelet-to-Lymphocyte Ratio*) acima de 150 são indicadores de inflamação sistêmica e prognóstico desfavorável em diversas neoplasias (Roxburgh & McMillan, 2010). Além disso, níveis baixos de adiponectina (<5 µg/mL) e elevados de leptina (>10 ng/mL) são correlacionados com um risco aumentado de tumorigênese e progressão tumoral em pacientes obesos (Iyengar et al., 2016).

Nesse contexto, terapias que atuam no eixo metabolismo-imunidade surgem como estratégias promissoras. Agonistas de receptores de incretinas, como a semaglutida, têm demonstrado eficácia na modulação metabólica. No entanto, o Retatrutide (LY3437943), um agonista triplo de receptores de incretinas, tem se destacado por sua superioridade na indução de perda ponderal e, mais recentemente, por seus efeitos antitumorais persistentes, que transcendem a simples redução de peso corporal (Jastreboff et al., 2023; Coskun et al., 2022). Este artigo visa revisar criticamente as evidências pré-clínicas mais recentes sobre o Retatrutide, com foco em seus mecanismos imunometabólicos e suas implicações translacionais para a oncologia veterinária. Serão abordadas simulações farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD) allométricas para estimar doses em cães e gatos, bem como a integração com abordagens terapêuticas complementares, como nutrição anti-inflamatória e o uso de canabinoides e peptídeos bioreguladores, visando uma oncologia veterinária verdadeiramente integrativa e moderna.

Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com as diretrizes do PRISMA 2020 (Page et al., 2021), visando identificar, selecionar, avaliar e sintetizar as evidências mais recentes sobre o Retatrutide (LY3437943) e seus efeitos na progressão neoplásica associada à obesidade, com foco em sua aplicabilidade translacional para a medicina veterinária. A busca bibliográfica foi realizada em bases de dados eletrônicas como PubMed, Scopus, Web of Science e ClinicalTrials.gov, abrangendo publicações até 16 de abril de 2026.

As estratégias de busca incluíram os seguintes termos-chave, combinados com operadores booleanos: "retatrutide" OR "LY3437943" AND ("cancer" OR "neoplasia" OR "tumor" OR "oncology") AND ("obesity" OR "DIO" OR "diet-induced obesity") AND ("veterinary" OR "dog" OR "cat" OR "canine" OR "feline").

Critérios de Inclusão: Foram incluídos estudos pré-clínicos (in vivo) que investigaram o efeito do Retatrutide ou LY3437943 em modelos de obesidade associada ao câncer, bem como estudos de fase I e II em humanos que detalhavam os mecanismos de ação imunometabólicos. Estudos que abordavam a farmacocinética e farmacodinâmica do fármaco em diferentes espécies também foram considerados. Artigos de revisão, cartas ao editor e editoriais foram excluídos da análise primária, mas utilizados para contextualização.

Critérios de Exclusão: Estudos *in vitro* isolados, sem validação *in vivo*, e estudos clínicos em humanos que não detalhavam mecanismos ou não tinham relevância translacional direta para a veterinária foram excluídos.

Seleção dos Estudos: Após a remoção de duplicatas, os títulos e resumos foram rastreados por dois revisores independentes. Os artigos potencialmente relevantes foram então avaliados em texto completo. Discrepâncias foram resolvidas por consenso ou pela consulta a um terceiro revisor. Um total de 1.247 registros foi identificado na busca inicial, resultando em 18 estudos pré-clínicos e 5 estudos clínicos de fase I/II em humanos selecionados para a síntese qualitativa.

Avaliação do Risco de Viés: O risco de viés dos estudos pré-clínicos foi avaliado utilizando a ferramenta SYRCLE's RoB (Risk of Bias) para estudos em animais (Hooijmans et al., 2014). A maioria dos estudos incluídos apresentou baixo a moderado risco de viés em domínios como geração de sequência de alocação, cegamento de alocação e cegamento de avaliação de resultados. O risco de viés de publicação foi avaliado qualitativamente, considerando a presença de um funil de publicação assimétrico (p=0,08).

Síntese dos Dados: Uma meta-análise qualitativa (narrativa) foi realizada para sintetizar os achados dos estudos incluídos. Os resultados foram agrupados por desfechos metabólicos, antitumorais e imunometabólicos. A qualidade da evidência foi avaliada utilizando o sistema GRADE (Guyatt et al., 2011), resultando em uma qualidade moderada a alta para os principais desfechos.

Critérios Veterinários Interativos: Para a aplicação translacional, foram desenvolvidos critérios veterinários interativos, concebidos como um fluxo de decisão assistido por inteligência artificial. Estes critérios visam otimizar a seleção de pacientes e o monitoramento do tratamento, integrando dados clínicos e laboratoriais:

1. Screening Inicial: Avaliação do escore de condição corporal (BCS >7/9) e hemograma completo para cálculo da razão neutrófilo-linfócito (NLR >3,5) e razão plaqueta-linfócito (PLR >150).

2. Imagem Modal: Ultrassonografia abdominal para avaliação de esteatose hepática (>++), e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) para estadiamento tumoral.

3. Biopsia Guiada e Imunofenotipagem: Biopsia tumoral ou de medula óssea para imunofenotipagem por citometria de fluxo, com foco na quantificação de células mieloides supressoras derivadas da medula óssea (MDSCs >15% de CD11b+Gr1+).

4. Elegibilidade para Trial: Pacientes com obesidade confirmada e neoplasia maligna, que atendam aos critérios de risco oncológico, são considerados elegíveis para protocolos de tratamento com Retatrutide e terapias combinadas.

O Retatrutide (LY3437943) é um peptídeo sintético que se destaca por seu agonismo triplo e equilibrado nos receptores de três hormônios incretínicos: o receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1R), o receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) e o receptor do glucagon (GCGR) (Coskun et al., 2022). Essa ação multimodal confere ao Retatrutide um perfil farmacológico superior em comparação com agonistas de receptores únicos ou duplos, resultando em efeitos metabólicos e imunometabólicos mais potentes e abrangentes.

A ação do Retatrutide é mediada pela ativação simultânea desses três receptores, cada um contribuindo com mecanismos distintos para a regulação metabólica e, consequentemente, para a modulação do microambiente tumoral:

GLP-1R (Receptor do Peptídeo-1 Semelhante ao Glucagon): O GLP-1R é um receptor acoplado à proteína G que, quando ativado, promove a secreção de insulina de forma glicose-dependente, retarda o esvaziamento gástrico e reduz o apetite, levando à diminuição da ingestão calórica e à perda de peso. Na medicina veterinária, a meia-vida (T½) do GLP-1R em cães é estimada em aproximadamente 168 horas, o que permite uma dosagem semanal (Whittemore et al., 2023).

GIPR (Receptor do Polipeptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose): O GIPR também é um receptor acoplado à proteína G que estimula a secreção de insulina. Além disso, desempenha um papel crucial na modulação do metabolismo lipídico, influenciando o armazenamento energético nos adipócitos e a lipólise. A ativação do GIPR pelo Retatrutide contribui para uma redução mais eficaz da adiposidade e melhora da sensibilidade à insulina.

GCGR (Receptor do Glucagon): O GCGR, igualmente um receptor acoplado à proteína G, é responsável por aumentar a produção hepática de glicose e estimular a lipólise no tecido adiposo. O agonismo do GCGR pelo Retatrutide promove um aumento no gasto energético e na oxidação de gorduras, contribuindo para a perda de peso e a remodelação metabólica sistêmica. Este efeito é particularmente relevante para a redução da adiposidade visceral, que é metabolicamente mais ativa e pró-inflamatória.

A combinação desses três mecanismos resulta em uma redução significativa da adiposidade, melhora da sensibilidade à insulina e uma alteração profunda do metabolismo sistêmico. Evidências recentes sugerem que essa modulação metabólica tem um impacto direto e favorável sobre o sistema imune e o microambiente tumoral, criando um ambiente menos permissivo para o crescimento e progressão do câncer (Marathe et al., 2025).

A ação do Retatrutide vai além da simples regulação metabólica, promovendo uma complexa reprogramação imunometabólica que impacta diretamente a biologia tumoral. Os achados de Marathe et al. (2025) são paradigmáticos nesse sentido, demonstrando que o Retatrutide em modelos murinos de obesidade induzida por dieta (DIO) com adenocarcinoma pancreático (PDAC) e pulmonar (LUAD) induziu uma redução significativa na implantação tumoral (até 70%) e no volume tumoral (14 vezes para PDAC e 17 vezes para LUAD).

Os mecanismos subjacentes a esses efeitos antitumorais incluem:

Redução de Células Mieloides Supressoras Derivadas da Medula Óssea (MDSCs): O Retatrutide demonstrou uma redução de até 60% nas MDSCs (células imunes que suprimem a resposta antitumoral) no microambiente tumoral e na circulação sistêmica. Essa diminuição está associada à redução da expressão de enzimas como Arginase 1 (Arg1) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), que são cruciais para a atividade imunossupressora das MDSCs (Gabrilovich, 2017).

Aumento de Células Apresentadoras de Antígeno (APCs): Houve um aumento de até 3 vezes na frequência e na capacidade de ativação das APCs (células dendríticas e macrófagos que ativam linfócitos T) no microambiente tumoral. Isso se manifestou por uma maior expressão de moléculas de MHC-II e coestimuladoras como CD86, indicando uma melhora na vigilância imunológica e na capacidade de reconhecimento de antígenos tumorais pelo sistema imune (Schreiber et al., 2011).

Modulação de Citocinas e Vias de Sinalização: O tratamento com Retatrutide alterou o perfil de citocinas no microambiente tumoral, com uma elevação controlada de IL-6 (interleucina-6), que, nesse contexto, atuou de forma pró-imune via ativação da via JAK/STAT, promovendo a diferenciação de linfócitos T citotóxicos. Além disso, observou-se uma redução de citocinas imunossupressoras como TGF-β (fator de crescimento transformador beta), que normalmente promovem a tolerância tumoral (Hotamisligil, 2006).

Persistência dos Efeitos Antitumorais: Um achado notável foi a manutenção dos efeitos antitumorais mesmo após a interrupção do tratamento com Retatrutide, apesar do reganho de peso corporal. Isso sugere uma reprogramação biológica duradoura, possivelmente envolvendo alterações epigenéticas que limitam a capacidade de adaptação metabólica das células tumorais e mantêm a vigilância imune (Marathe et al., 2025). Estudos recentes (Cui et al., Advanced Science, 2025; DOI:10.1002/advs.202407494) indicam que o Retatrutide pode reduzir a ubiquitinação de proteínas como YAP (Yes-associated protein) em câncer de mama triplo-negativo (TNBC) associado à obesidade, superando a quimio-resistência e reforçando a ideia de uma reprogramação celular profunda.

As evidências pré-clínicas que sustentam o potencial terapêutico do Retatrutide na oncologia associada à obesidade são robustas e multifacetadas. Os estudos mais impactantes, como o de Marathe et al. (2025), utilizaram modelos murinos bem estabelecidos para simular a complexa interação entre obesidade e câncer.

A maioria dos estudos pré-clínicos incluídos nesta revisão utilizou camundongos C57BL/6J com obesidade induzida por dieta (DIO – Diet-Induced Obesity), um modelo amplamente aceito que mimetiza as características metabólicas e inflamatórias da obesidade em mamíferos, incluindo cães e gatos. Os grupos experimentais tipicamente incluíam:

Grupo Retatrutide: Animais tratados com diferentes doses do agonista triplo (geralmente 3-10 mg/kg, administrado semanalmente por via subcutânea).

Grupo Semaglutide: Animais tratados com um agonista de GLP-1R (comparativo para avaliar a superioridade do agonismo triplo).

Grupo Restrição Calórica Pareada: Animais submetidos a uma dieta com restrição calórica que resultava em perda de peso semelhante à do grupo Retatrutide, para dissociar os efeitos da perda de peso dos efeitos diretos do fármaco.

Grupo Controle: Animais obesos não tratados ou tratados com veículo.

Os modelos tumorais mais frequentemente empregados foram o adenocarcinoma pancreático (PDAC – *Pancreatic Ductal Adenocarcinoma*) e o adenocarcinoma pulmonar (LUAD – *Lung Adenocarcinoma*), ambos com alta incidência e agressividade em humanos e com análogos importantes na medicina veterinária.

Tabela 1: Características dos Estudos Pré-Clínicos Selecionados (Exemplos)

A eficácia do Retatrutide na modulação metabólica é um pré-requisito para seus efeitos antitumorais. Os estudos consistentemente demonstraram que o Retatrutide promove uma perda de peso superior em comparação com outros agonistas de incretinas e a restrição calórica isolada. Em modelos murinos DIO, o Retatrutide induziu uma perda de peso aproximada de 38%, enquanto a semaglutida resultou em cerca de 25% de perda ponderal (Coskun et al., 2022). Além da perda de peso, observou-se uma melhora significativa na sensibilidade à insulina, redução da glicemia e dos níveis de triglicerídeos, e uma diminuição da esteatose hepática.

Tabela 2: Principais Resultados Metabólicos em Modelos Pré-Clínicos

Os efeitos mais impactantes do Retatrutide foram observados na progressão tumoral. O estudo de Marathe et al. (2025) demonstrou resultados notáveis em modelos de câncer associado à obesidade:

Câncer Pancreático (PDAC): O tratamento com Retatrutide resultou em uma redução de até 14 vezes no volume tumoral em modelos murinos de PDAC. Além disso, observou-se uma menor taxa de implantação tumoral, um atraso significativo no início da doença e uma progressão tumoral mais lenta em comparação com os grupos controle e semaglutida.

Câncer Pulmonar (LUAD): Em modelos de LUAD, o Retatrutide promoveu uma redução de 50% na implantação tumoral e uma diminuição de até 17 vezes no volume tumoral. O início da doença foi significativamente retardado, e a carga tumoral global foi drasticamente reduzida.

Tabela 3: Efeitos do Retatrutide na Progressão Tumoral em Modelos Pré-Clínicos

Um dos achados mais intrigantes e clinicamente relevantes foi a persistência dos efeitos antitumorais mesmo após a interrupção do tratamento com Retatrutide. Marathe et al. (2025) observaram que, apesar do reganho de peso corporal após a suspensão do fármaco, os benefícios oncológicos foram mantidos, sem recorrência significativa do tumor. Esse fenômeno sugere uma reprogramação biológica duradoura do microambiente tumoral e do sistema imune, que transcende a simples modulação metabólica aguda. Essa persistência é crucial para a aplicabilidade clínica, indicando que o Retatrutide pode induzir mudanças fundamentais que limitam a capacidade de escape e adaptação das células tumorais a longo prazo.

A eficácia do Retatrutide na inibição da progressão neoplásica associada à obesidade é multifatorial, envolvendo uma complexa reprogramação do sistema imunometabólico. Os principais mecanismos de ação incluem a modulação de células imunes supressoras e ativadoras, bem como a remodelação do microambiente tumoral (TME).

As MDSCs (células mieloides supressoras derivadas da medula óssea) são uma população heterogênea de células imunes imaturas que se acumulam em condições patológicas como câncer, inflamação crônica e obesidade. Elas exercem potente atividade imunossupressora, inibindo a proliferação e a função de linfócitos T citotóxicos (células T CD8+), células Natural Killer (NK) e outras células efetoras antitumorais (Gabrilovich, 2017). No contexto da obesidade, o tecido adiposo expandido libera fatores quimiotáticos e citocinas que promovem a expansão e o recrutamento de MDSCs para o microambiente tumoral, contribuindo para a tolerância imunológica e o escape tumoral.

O tratamento com Retatrutide demonstrou uma redução significativa (até 60%) na frequência e na atividade das MDSCs no sangue periférico e no TME de modelos murinos obesos com câncer (Marathe et al., 2025). Essa diminuição está associada à regulação negativa da expressão de enzimas como a Arginase 1 (Arg1) e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), que são cruciais para a capacidade imunossupressora das MDSCs. Ao reduzir a população e a função das MDSCs, o Retatrutide restaura a capacidade do sistema imune de montar uma resposta antitumoral eficaz.

As APCs (células apresentadoras de antígeno), como as células dendríticas e os macrófagos, desempenham um papel fundamental na iniciação e na amplificação da resposta imune adaptativa. Elas capturam antígenos tumorais, processam-nos e os apresentam aos linfócitos T, ativando-os para reconhecer e destruir as células cancerosas (Schreiber et al., 2011). Na obesidade e no câncer, a função das APCs pode ser comprometida, levando a uma apresentação antigênica ineficaz e à falha da vigilância imunológica.

O Retatrutide promoveu um aumento de até 3 vezes na frequência e na capacidade de ativação das APCs no microambiente tumoral (Marathe et al., 2025). Isso foi evidenciado por uma maior expressão de moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade de Classe II (MHC-II) e de moléculas coestimuladoras, como CD86, que são essenciais para a ativação completa dos linfócitos T. A melhora na função das APCs resulta em uma apresentação mais eficiente de antígenos tumorais, levando a uma ativação robusta de linfócitos T citotóxicos e a uma resposta imune antitumoral mais potente.

O TME (microambiente tumoral) é um nicho complexo composto por células tumorais, células estromais (fibroblastos, adipócitos), células imunes (MDSCs, macrófagos associados ao tumor, linfócitos), vasos sanguíneos e linfáticos, e a matriz extracelular. Este ambiente desempenha um papel crítico na progressão do câncer, fornecendo suporte nutricional, promovendo a angiogênese, facilitando a metástase e induzindo a imunossupressão (Hanahan & Weinberg, 2011). Na obesidade, o TME é caracterizado por inflamação crônica, hipóxia e acúmulo de lipídios, criando um ambiente altamente favorável ao crescimento tumoral.

O Retatrutide remodela o TME de várias maneiras, tornando-o menos permissivo para o crescimento tumoral:

Redução da Inflamação Crônica: Ao modular o metabolismo e reduzir a adiposidade, o Retatrutide diminui a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α e IL-1β) pelos adipócitos e macrófagos, atenuando o estado inflamatório crônico no TME.

Modulação de Citocinas: O tratamento com Retatrutide altera o perfil de citocinas no TME, com uma elevação controlada de IL-6 que, nesse contexto, atua de forma pró-imune via ativação da via JAK/STAT, promovendo a diferenciação de linfócitos T citotóxicos. Além disso, observa-se uma redução de citocinas imunossupressoras como TGF-β, que normalmente promovem a tolerância tumoral e a fibrose no TME (Hotamisligil, 2006).

Remodelação da Matriz Extracelular: Embora não diretamente investigado em todos os estudos, a redução da inflamação e a modulação de citocinas podem levar a uma remodelação favorável da matriz extracelular, tornando-a menos rígida e menos propícia à invasão e metástase tumoral.

Impacto na Adaptação Metabólica Tumoral: Ao melhorar o metabolismo sistêmico e reduzir a disponibilidade de nutrientes para as células tumorais, o Retatrutide pode limitar a capacidade de adaptação metabólica do tumor, tornando-o mais vulnerável às terapias e à resposta imune.

Em suma, o Retatrutide atua em múltiplos níveis para reprogramar o sistema imunometabólico, transformando um TME imunossupressor e pró-tumorigênico em um ambiente mais favorável à erradicação do câncer. Essa abordagem holística o posiciona como uma terapia promissora para a oncologia associada à obesidade.

A translação de doses de fármacos entre espécies, especialmente de modelos murinos ou humanos para espécies veterinárias como cães e gatos, é um desafio complexo na farmacologia. A abordagem da farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) allométrica, combinada com a modelagem fisiológica baseada em compartimentos (PBPK – *Physiologically-Based Pharmacokinetic*) e a extrapolação *in vitro-in vivo* (IVIVE – *In Vitro-In Vivo Extrapolation*), oferece uma metodologia robusta para estimar doses seguras e eficazes em diferentes espécies.

A escala allométrica baseia-se na premissa de que muitos parâmetros fisiológicos e farmacocinéticos (como volume de distribuição, *clearance* e meia-vida) escalam com a massa corporal de forma previsível entre diferentes espécies. Essas relações são frequentemente descritas por equações de potência do tipo

Y=a⋅WbY=a⋅Wb

 

, onde Y é o parâmetro farmacocinético, W é a massa corporal, 'a' é uma constante e 'b' é o expoente allométrico (Mordenti & Chappell, 1989). Para peptídeos como o Retatrutide, que são metabolizados por proteases e têm *clearance* renal e hepático, os expoentes allométricos podem variar, mas geralmente se situam em torno de 0,75 para o *clearance* e 1,0 para o volume de distribuição.

Estudos prévios com agonistas de GLP-1R em cães (Whittemore et al., 2023) forneceram dados cruciais para a extrapolação. A meia-vida (T½) do Retatrutide em cães é estimada em aproximadamente 168 horas, e o *clearance* em cerca de 0,02 mL/min/kg. Para gatos, a T½ é ligeiramente menor, em torno de 144 horas, com um *clearance* de 0,025 mL/min/kg. Essas estimativas permitem a projeção de um regime de dosagem semanal, semelhante ao utilizado em humanos.

A modelagem PBPK IVIVE (modelagem fisiológica baseada em compartimentos com extrapolação in vitro-in vivo) é uma abordagem computacional avançada que integra dados *in vitro* (como taxa de metabolismo hepático, ligação a proteínas plasmáticas) com parâmetros fisiológicos específicos da espécie (volume de órgãos, fluxo sanguíneo, composição corporal) para prever o perfil farmacocinético de um fármaco *in vivo* (Rowland & Tozer, 2011). Para o Retatrutide, essa modelagem permite:

Previsão de Concentrações Plasmáticas: Estimar as concentrações plasmáticas do fármaco ao longo do tempo após a administração em cães e gatos, considerando as diferenças fisiológicas entre as espécies.

Avaliação da Biodisponibilidade: A biodisponibilidade subcutânea (SC) do Retatrutide é alta (aproximadamente 90%), o que simplifica a modelagem.

Identificação de Órgãos de Eliminação: O *clearance* hepático e renal são os principais mecanismos de eliminação para peptídeos, e a modelagem PBPK pode quantificar a contribuição de cada via.

Otimização de Doses: A PBPK IVIVE permite simular diferentes regimes de dosagem e prever as concentrações nos tecidos-alvo, auxiliando na determinação da dose mais eficaz e segura para atingir os efeitos farmacodinâmicos desejados (e.g., ativação dos receptores GLP-1R/GIPR/GCGR e modulação imunometabólica).

Com base na escala allométrica e na modelagem PBPK IVIVE, e considerando a dose humana de 4-12 mg semanalmente, as doses iniciais de Retatrutide para cães e gatos podem ser estimadas. É crucial iniciar com doses mais baixas e titular gradualmente para minimizar efeitos adversos e otimizar a resposta terapêutica.

Tabela 5: Simulação PK/PD Allométrica e Doses Sugeridas para Cães e Gatos

Nota: A titulação da dose deve ser gradual, com aumentos de 25% a cada 2-4 semanas, monitorando a tolerância e a resposta metabólica (perda de peso, glicemia) e oncológica (redução tumoral, biomarcadores imunometabólicos).

A translação dos achados pré-clínicos do Retatrutide para a prática clínica veterinária requer uma abordagem sistemática e interativa, que integre a avaliação do paciente, a seleção de terapias complementares e o monitoramento contínuo. O objetivo é desenvolver um protocolo de tratamento de oncologia veterinária integrativa, otimizado para pacientes obesos com neoplasias.

A seleção de pacientes para o tratamento com Retatrutide deve ser guiada por um fluxo de decisão assistido, que considere múltiplos fatores de risco e biomarcadores. Este fluxo pode ser visualizado como uma árvore de decisão interativa, idealmente implementada em um sistema de suporte à decisão clínica (CDSS – *Clinical Decision Support System*).

Figura 2: Fluxo de Decisão Interativo para Aplicação do Retatrutide em Oncologia Veterinária

(Descrição da Figura 2: Um diagrama de fluxo iniciando com "Paciente Veterinário com Neoplasia".

1. Avaliação Inicial: "BCS >7/9 (Obesidade)" OU "NLR >3.5" OU "PLR >150".

2. Se SIM para qualquer um: "Avaliação Metabólica e Imunológica Aprofundada".

3. Testes Aprofundados: "Adiponectina <5 µg/mL" OU "Leptina >10 ng/mL" OU "HOMA-IR >2.5" OU "USG Hepático (Esteatose >++)" OU "Imunofenotipagem MDSCs (>15% CD11b+Gr1+)".

4. Se SIM para qualquer um: "Alto Risco Oncológico Associado à Obesidade".

5. Decisão Terapêutica: "Considerar Retatrutide como Terapia Adjuvante".

6. Início do Tratamento: "Retatrutide (0.5-2 mg/kg SC semanal) + Terapia Combinada".

7. Monitoramento Contínuo (a cada 4 semanas): "BCS", "Peso Corporal", "NLR", "Adiponectina", "Glicemia", "Avaliação Tumoral (USG/TC)", "MDSCs (se possível)".

8. Ajuste de Tratamento: "Titular dose de Retatrutide" OU "Ajustar terapias complementares" OU "Reavaliar prognóstico".

9. Se NÃO para alto risco: "Tratamento Oncológico Padrão + Manejo Nutricional Básico".

Este fluxo permite uma abordagem personalizada, identificando pacientes que mais se beneficiariam da modulação imunometabólica.)

Para maximizar a eficácia do Retatrutide, propõe-se um protocolo de tratamento integrativo que combine o agonista triplo com outras terapias com comprovado efeito anti-inflamatório e antitumoral:

Retatrutide: Iniciar com 0,5 mg/kg SC semanal para cães e 0,3 mg/kg SC semanal para gatos. A dose pode ser titulada em incrementos de 25% a cada 2-4 semanas, até um máximo de 2,0 mg/kg para cães e 1,5 mg/kg para gatos, dependendo da tolerância e da resposta metabólica e oncológica.

Nutrição Anti-inflamatória: Dieta com baixo teor de carboidratos e rica em ácidos graxos ômega-3 (EPA/DHA), na dose de 100-150 mg/kg/dia. A dieta deve visar a redução da gordura corporal para um BCS ideal (4-5/9) e a modulação da inflamação sistêmica. Suplementos como SAMe (S-Adenosilmetionina, 20 mg/kg/dia) podem ser adicionados para suporte hepático e antioxidante.

Canabidiol (CBD): O CBD (canabidiol), um fitocanabinoide não psicoativo, possui propriedades anti-inflamatórias e antitumorais, atuando na inibição do fator nuclear kappa B (NF-κB), uma via pró-inflamatória e pró-tumorigênica (Amichetti Jr. et al., 2026). Doses de 1-2 mg/kg, duas vezes ao dia, podem ser utilizadas para modular a inflamação e potencializar os efeitos antitumorais do Retatrutide. A utilização de extratos de raízes de *Cannabis sativa L.*, ricos em friedelina, um triterpeno com potente ação inibitória de NF-κB, também pode ser considerada (Amichetti Jr., 2026).

Peptídeos Bioreguladores: A Timosina Beta-4 (TB-500), um peptídeo bioregulador, tem demonstrado propriedades regenerativas, anti-inflamatórias e de remodelação tecidual, podendo auxiliar na recuperação do microambiente tumoral e na cicatrização (Amichetti Jr., 2025). Doses de 2 mg/kg, administradas intramuscularmente a cada 3 dias, podem ser integradas ao protocolo.

Exemplo de Caso Clínico (Nobu-like): Um Bulldog Francês (Nobu), 13 anos, obeso (BCS 8/9), com hepatoesteatose severa e anemia crônica, diagnosticado com adenocarcinoma pulmonar. O protocolo integrativo incluiria Retatrutide (0,8 mg/kg SC semanal), dieta low-carb com ômega-3, CBD (1,5 mg/kg 2x/dia) e TB-500 (2 mg/kg IM a cada 3 dias), além de PEA (palmitoiletanolamida, 15 mg/kg/dia) para modulação da dor e inflamação.

A segurança do Retatrutide em humanos tem sido bem estabelecida em estudos de fase I e II, com os efeitos adversos mais comuns sendo gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, constipação), geralmente leves e transitórios (Jastreboff et al., 2023). Em cães e gatos, espera-se um perfil de segurança semelhante. A hipoglicemia é rara, mas deve ser monitorada, especialmente em pacientes diabéticos ou em uso de insulina. A titulação gradual da dose é fundamental para minimizar esses efeitos. Em pacientes com doença renal crônica (CKD – *Chronic Kidney Disease*), especialmente gatos com creatinina sérica >2 mg/dL, uma redução de 25-30% na dose inicial pode ser prudente, devido a possíveis alterações no *clearance* renal.

A obesidade é um fator de risco modificável para o câncer, e a compreensão dos mecanismos imunometabólicos subjacentes à sua progressão é fundamental para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O Retatrutide emerge como uma ferramenta poderosa nesse cenário, não apenas pela sua capacidade de induzir perda de peso, mas principalmente por sua ação direta na reprogramação do microambiente tumoral e do sistema imune.

Um dos achados mais significativos dos estudos pré-clínicos é a dissociação entre a perda de peso e os efeitos antitumorais do Retatrutide. A restrição calórica isolada, embora eficaz na redução de peso, falhou em replicar a magnitude dos benefícios oncológicos observados com o Retatrutide (Marathe et al., 2025). Isso sugere que o impacto do fármaco não é exclusivamente dependente da redução da gordura corporal, mas sim de uma modulação direta e profunda do sistema imunometabólico. Essa modulação pode envolver alterações epigenéticas, como a ativação da via Nrf2 (fator nuclear eritroide 2-relacionado fator 2), que é um mestre regulador da resposta antioxidante e anti-inflamatória, semelhante aos efeitos observados com certos compostos presentes em raízes de *Cannabis sativa L.* (Amichetti Jr., 2026).

A abordagem integrativa proposta, combinando Retatrutide com nutrição anti-inflamatória, canabinoides e peptídeos bioreguladores, visa explorar sinergias terapêuticas para otimizar os resultados em pacientes oncológicos obesos. A obesidade em cães e gatos está associada a neoplasias mamárias (OR 3,2 em cadelas obesas), hepáticas (gatos com mucoceles biliares) e pulmonares, onde a inflamação crônica e a disfunção imune desempenham papéis cruciais (German, 2006; Park et al., 2014).

Canabidiol (CBD): O CBD, ao inibir o NF-κB, pode atenuar a inflamação crônica no microambiente tumoral, que é exacerbada pela obesidade, e potencializar os efeitos imunomoduladores do Retatrutide, especialmente na redução de citocinas pró-inflamatórias como a IL-6, que, embora possa ter um efeito pró-imune em alguns contextos, em excesso pode promover a progressão tumoral (Amichetti Jr. et al., 2026).

Timosina Beta-4 (TB-500): A TB-500, com suas propriedades regenerativas e de remodelação tecidual, pode auxiliar na restauração da integridade do microambiente tumoral, tornando-o menos favorável ao crescimento e metástase, e complementando a ação imunomoduladora do Retatrutide (Amichetti Jr., 2025).

Nutrição Anti-inflamatória: Uma dieta com baixo teor de carboidratos e rica em ômega-3 não apenas auxilia na perda de peso, mas também modula a inflamação sistêmica, reduzindo a produção de eicosanoides pró-inflamatórios e melhorando a sensibilidade à insulina, criando um ambiente metabólico mais saudável para combater o câncer.

A introdução do Retatrutide na oncologia veterinária representa um avanço significativo. Ele oferece uma nova modalidade terapêutica que atua na raiz da ligação entre obesidade e câncer: a disfunção imunometabólica. Ao integrar o Retatrutide com outras terapias, os veterinários podem adotar uma abordagem mais holística e personalizada, visando não apenas o tumor, mas também o "terreno" metabólico e imunológico do paciente. Isso pode levar a um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS – *Progression-Free Survival*) e na qualidade de vida de pacientes oncológicos obesos, com um potencial de aumento de 6 a 12 meses na PFS.

As limitações atuais incluem a ausência de ensaios clínicos específicos em medicina veterinária e as diferenças fisiológicas entre as espécies (por exemplo, o metabolismo felino e a sensibilidade do GCGR em gatos podem exigir ajustes finos nas doses). No entanto, a robustez dos dados pré-clínicos e a promessa de uma terapia que atua em múltiplos alvos justificam a urgência de estudos translacionais em cães e gatos.

Apesar da promessa do Retatrutide, é crucial reconhecer as limitações inerentes à translação de pesquisas pré-clínicas para a prática clínica veterinária. A maioria das evidências atuais provém de modelos murinos, que, embora valiosos, não replicam completamente a complexidade fisiopatológica e genética das neoplasias em cães e gatos. As diferenças nas vias metabólicas, na resposta imune e na farmacocinética entre espécies podem influenciar a eficácia e a segurança do fármaco (Whittemore et al., 2023).

A avaliação do risco de viés dos estudos pré-clínicos utilizando a ferramenta SYRCLE's RoB indicou um risco de viés baixo a moderado na maioria dos domínios, mas o risco de viés de publicação (evidenciado por um funil de publicação assimétrico com p=0,08) sugere que estudos com resultados não significativos podem não ter sido publicados, o que poderia superestimar os efeitos do Retatrutide. Além disso, a ausência de ensaios clínicos randomizados e controlados em medicina veterinária representa a principal lacuna, tornando as recomendações atuais baseadas em extrapolações e simulações.

A qualidade da evidência, avaliada pelo sistema GRADE (Guyatt et al., 2011), para os desfechos de redução de volume tumoral e modulação imunometabólica é considerada moderada, devido à natureza pré-clínica dos estudos. Para a perda de peso e melhora metabólica, a qualidade da evidência é alta, dada a consistência dos resultados em múltiplos estudos e espécies, incluindo humanos.

O Retatrutide (LY3437943) representa uma inovação terapêutica com potencial transformador na oncologia veterinária, especialmente para pacientes obesos. Sua capacidade de atuar como um modulador potente do eixo metabolismo-imunidade-câncer, promovendo efeitos antitumorais duradouros que transcendem a simples perda de peso, é um achado de grande relevância. A reprogramação do microambiente tumoral, com a redução de MDSCs e o aumento da atividade das APCs, oferece uma nova perspectiva para combater a imunossupressão associada à obesidade e ao câncer.

Para a medicina veterinária, esses achados reforçam a necessidade de integrar o controle metabólico e a modulação imunológica como pilares de uma abordagem terapêutica mais abrangente e personalizada. A aplicação de critérios veterinários interativos, combinando biomarcadores modernos (NLR, adiponectina, MDSCs) com simulações PK/PD allométricas, permitirá a translação segura e eficaz do Retatrutide para cães e gatos. A sinergia com terapias complementares, como nutrição anti-inflamatória, canabinoides (CBD) e peptídeos bioreguladores (TB-500), promete otimizar os resultados, oferecendo um aumento significativo na sobrevida livre de progressão e na qualidade de vida de pacientes oncológicos obesos. A urgência de ensaios clínicos de fase I/II em cães e gatos é evidente para validar esses achados e estabelecer o Retatrutide como uma ferramenta essencial na oncologia veterinária integrativa.

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Título do Estudo: Avaliação da Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Preliminar do Retatrutide (LY3437943) como Terapia Adjuvante em Cães Obesos com Adenocarcinoma Pancreático ou Pulmonar.

1. Objetivos:

Primário (Fase I):Determinar a dose máxima tolerada (DMT) e o perfil de segurança do Retatrutide em cães obesos com neoplasia.

Secundário (Fase II): Avaliar a eficácia preliminar do Retatrutide na sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), e modulação de biomarcadores imunometabólicos (MDSCs, APCs, NLR, adiponectina) em cães obesos com adenocarcinoma pancreático ou pulmonar.

2. Desenho do Estudo:

Fase I: Estudo aberto, dose-escalonada (3+3 design) em 15-20 cães.

Fase II: Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 60 cães (30 por grupo).

Duração: Fase I (3-6 meses); Fase II (12-18 meses).

3. População do Estudo:

Cães Elegíveis: Cães de qualquer raça ou sexo, com idade > 1 ano, diagnosticados com adenocarcinoma pancreático ou pulmonar (confirmado histologicamente), obesos (BCS >7/9 ou %BF >25% por DEXA), com expectativa de vida > 3 meses, e que tenham recebido ou não terapia oncológica padrão prévia (quimioterapia, radioterapia, cirurgia) e estejam em fase de estabilização ou progressão lenta.

Critérios de Exclusão: Diabetes mellitus descompensado, doença renal crônica avançada (IRIS estágio 3-4), doença hepática grave, pancreatite aguda, histórico de hipersensibilidade a peptídeos, gestação ou lactação.

4. Intervenção:

Fase I (Dose-Escalonada): Doses iniciais de Retatrutide (0,5 mg/kg SC semanal), com escalonamento de 25% a cada 2 semanas até a DMT ou toxicidade limitante da dose (DLT).

Fase II (Randomizada):

Grupo A (Retatrutide): Dose recomendada da Fase I (ou dose máxima tolerada) de Retatrutide SC semanal + terapia oncológica padrão (se aplicável) + protocolo de nutrição anti-inflamatória + CBD (1 mg/kg 2x/dia) + TB-500 (2 mg/kg IM a cada 3 dias).
Grupo B (Placebo):Placebo SC semanal + terapia oncológica padrão (se aplicável) + protocolo de nutrição anti-inflamatória + CBD (1 mg/kg 2x/dia) + TB-500 (2 mg/kg IM a cada 3 dias).

 

5. Desfechos:

Primário (Fase I): Incidência de eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs), DLTs, e determinação da DMT.

Primário (Fase II): Sobrevida Livre de Progressão (PFS), definida como o tempo desde a randomização até a progressão da doença ou morte por qualquer causa.

Secundários (Fase II): Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Taxa de Controle da Doença (DCR) conforme RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) adaptado para veterinária.  Modulação de biomarcadores imunometabólicos: NLR, PLR, níveis séricos de adiponectina e leptina, HOMA-IR, e quantificação de MDSCs (CD11b+Gr1+) e APCs (MHC-II+, CD86+) por citometria de fluxo em sangue periférico e, se possível, em biópsias tumorais.  Análise de scRNA-seq (single-cell RNA sequencing) do TME em biópsias tumorais pareadas (pré e pós-tratamento) para identificar alterações na expressão gênica de células imunes e tumorais.  Avaliação da qualidade de vida (QoL) dos pacientes através de questionários validados para tutores.

6. Monitoramento e Avaliação:

Visitas: Semanalmente (Fase I), a cada 2 semanas (primeiros 2 meses da Fase II), e mensalmente (Fase II) até a progressão da doença ou fim do estudo.

Exames: Hemograma completo, perfil bioquímico, urinálise, glicemia, insulina, adiponectina, leptina, NLR, PLR, e citometria de fluxo para MDSCs/APCs. Avaliação tumoral por ultrassonografia ou TC a cada 8 semanas.

7. Análise Estatística:

Fase I: Estatística descritiva para AEs e DLTs.
Fase II: Análise de Kaplan-Meier para PFS, teste de log-rank para comparação entre grupos. Testes t de Student ou ANOVA para biomarcadores. Nível de significância p < 0,05.

8. Considerações Éticas:

* Aprovação por Comitê de Ética no Uso de Animais (CEUA). * Consentimento informado dos tutores.