Abordagens Translacionais da Medicina Humana para a Clínica Veterinária Integrativa

Dr. Cláudio Amichetti Júnior (CRMV-SP 75.404 VT, MAPA 00129461/2025, CREA 060149829-SP) — Médico Veterinário Integrativo, foco em Nutrição Clínica de Felinos e Caninos, Medicina Canabinoide e Medicina Translacional.

Dr. Gabriel Amichetti (CRMV-SP 45.592 VT) — Médico Veterinário, especialista em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais.

Petclube — São Paulo, SP, Brasil.

Maio de 2026.

RESUMO ESTRUTURADO

Introdução: A esteatose hepática felina (EHF) e a esteatose hepática canina secundária representam condições metabólicas de crescente relevância na clínica veterinária, diretamente associadas ao consumo de rações ultraprocessadas e ao descompasso evolutivo entre a fisiologia de carnívoros e a nutrição industrializada. Objetivo: Revisar de forma integrativa os mecanismos fisiopatológicos da esteatose hepática em cães e gatos, e analisar criticamente o potencial translacional de peptídeos reguladores do eixo GH-IGF-1, agonistas incretínicos e o peptídeo mitocondrial MOTS‑c. Métodos: Revisão narrativa da literatura científica com buscas sistematizadas nas bases PubMed, Scopus, Google Scholar e SciELO, priorizando estudos pré‑clínicos em modelos animais (ratos, camundongos, coelhos, cães, gatos e suínos), ensaios clínicos em humanos e relatos de caso veterinários. Resultados: Foram identificados sete grupos de peptídeos com potencial translacional: tesamorelina, CJC‑1295, ipamorelina, capromorelina (Entyce®), retatrutida, agonistas GLP‑1 e MOTS‑c. O MOTS‑c — codificado no DNA mitocondrial, ativador de AMPK — demonstrou em estudos recentes redução de esteato‑hepatite via interação com Bcl‑2, reversão de hipertrofia cardíaca em diabetes tipo 2 e prevenção de senescência de células beta pancreáticas. Conclusão: A combinação estratégica de peptídeos que restauram apetite, eixo GH‑IGF‑1 e função mitocondrial representa a abordagem mais promissora para o manejo da esteatose hepática em pequenos animais, mas estudos clínicos randomizados específicos para cada espécie são urgentemente necessários.

Palavras‑chave: esteatose hepática felina; lipidose hepática canina; peptídeos terapêuticos; MOTS‑c; medicina translacional veterinária, medicina veterinária integrativa.

ABSTRACT

Introduction: Feline hepatic lipidosis (FHL) and secondary canine hepatic steatosis are metabolic conditions of increasing relevance in veterinary practice, directly linked to the consumption of ultra‑processed pet foods and the evolutionary mismatch between carnivore physiology and industrial nutrition. Objective: To integratively review the pathophysiological mechanisms of hepatic steatosis in dogs and cats and critically analyze the translational potential of GH‑IGF‑1 secretagogues, incretin agonists, and the mitochondrial peptide MOTS‑c. Methods: Narrative review with systematic searches in PubMed, Scopus, Google Scholar, and SciELO, prioritizing preclinical studies in animal models (rats, mice, rabbits, dogs, cats, pigs), human clinical trials, and veterinary case reports. Results: Seven peptide groups with translational potential were identified: tesamorelin, CJC‑1295, ipamorelin, capromorelin (Entyce®), retatrutide, GLP‑1 agonists, and MOTS‑c. MOTS‑c — encoded in mitochondrial DNA, an AMPK activator — has recently demonstrated reduction of steatohepatitis via Bcl‑2 interaction, reversal of cardiac hypertrophy in type 2 diabetes, and prevention of pancreatic beta‑cell senescence. Conclusion: The strategic combination of peptides that restore appetite, the GH‑IGF‑1 axis, and mitochondrial function represents the most promising approach for managing hepatic steatosis in small animals, but species‑specific randomized clinical trials are urgently needed.

Keywords: feline hepatic lipidosis; canine hepatic steatosis; therapeutic peptides; MOTS‑c; translational veterinary medicine.

A alimentação de cães e gatos passou por uma transformação radical nos últimos cinquenta anos. As rações secas (kibbles) e úmidas industrializadas substituíram progressivamente dietas baseadas em carne crua, vísceras e ossos, que constituíam a alimentação natural dos ancestrais caninos e felinos [24, 29]. Atualmente, a indústria de pet food produz mais de 10 milhões de toneladas de ração por ano, movimentando cerca de 150 bilhões de dólares globalmente. Estima‑se que 40% a 60% dos gatos domésticos apresentem sobrepeso ou obesidade (APOP), e a prevalência de doenças metabólicas — incluindo a esteatose hepática — cresce na mesma proporção [25, 30].

Os gatos são carnívoros obrigatórios. Sua fisiologia digestiva e metabólica é adaptada a uma dieta rica em proteínas (40% ou mais da matéria seca), moderada em gorduras e muito pobre em carboidratos (<5% na presa natural) [2, 31]. Evidências evolutivas mostram que os felinos perderam a capacidade de produzir amilase salivar, apresentam baixíssima atividade de amilase pancreática e ausência de glicoquinase hepática, enzima‑chave para o metabolismo da glicose [24, 30]. Além disso, dependem de fontes exógenas de taurina (ácido biliar, função cardíaca e retiniana), arginina (ciclo da ureia), ácido araquidônico e vitamina A pré‑formada [23, 29].

As rações secas comerciais contêm tipicamente 6% a 10% de umidade, em contraste com os 70% a 80% de uma presa natural. Para atender aos requisitos de processamento (extrusão) e palatabilidade, os níveis de carboidratos frequentemente alcançam 40% a 50% da matéria seca — uma quantidade para a qual o metabolismo felino não está preparado [24, 30]. Essa sobrecarga crônica de carboidratos, combinada ao alto teor de ácidos graxos ômega‑6 e à baixa ingestão de proteínas de qualidade (em rações de baixo custo), cria um ambiente pró‑inflamatório e de balanço energético positivo [29].

A esteatose hepática felina (EHF) é a doença hepática mais frequente em gatos e caracteriza‑se pelo acúmulo de triglicerídeos em mais de 50% do peso total do fígado [1, 2]. A fisiopatologia clássica envolve um período de anorexia (por doença primária, estresse ou mudança dietética) que desencadeia lipólise periférica, com liberação maciça de ácidos graxos não esterificados (AGNE) para o fígado. Paralelamente, o gato apresenta deficiência congênita na produção de apolipoproteína B100 (apoB100) e na atividade da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos (MTP), limitando severamente a montagem e secreção de VLDL [1, 2]. A β‑oxidação hepática de AGNE é igualmente limitada pela baixa disponibilidade de carnitina e pela reduzida expressão de enzimas oxidativas [2, 25]. O resultado é um acúmulo maciço de gordura no hepatócito, que pode evoluir para falência hepática se não tratado a tempo.

No cão, a esteatose hepática é quase sempre secundária a doenças primárias: diabetes mellitus, hiperadrenocorticismo (HAC), pancreatite, hipotireoidismo ou obesidade [1, 31]. O acúmulo lipídico raramente ultrapassa 20‑30% do peso hepático, e a patogênese envolve resistência à insulina mediada por diacilglicerol (DAG) e ativação de proteína quinase C épsilon (PKCε), que interfere na sinalização do receptor de insulina nos hepatócitos [1, 26].

O tratamento convencional da EHF baseia‑se na nutrição enteral precoce (sonda nasoesofágica ou esofágica), com dietas hiperproteicas e normolipídicas, associada ao manejo da doença de base [2, 25]. A taxa de sucesso em casos precoces chega a 80‑90%, mas a mortalidade pode atingir 10‑40% em apresentações tardias ou com comorbidades [25]. Para a esteatose canina, o tratamento é dirigido à causa primária, com suporte hepático e controle metabólico [1].

Nas últimas décadas, a medicina humana desenvolveu uma série de peptídeos sintéticos com potencial para modular diretamente os mecanismos envolvidos na esteatose hepática. Secretagogos de hormônio do crescimento (GH), agonistas do receptor de GLP‑1 e, mais recentemente, o peptídeo mitocondrial MOTS‑c, têm demonstrado redução de gordura hepática e melhora do perfil metabólico em ensaios clínicos [11, 12, 13, 3, 4]. Este artigo revisa de forma integrativa o potencial translacional desses compostos para a clínica de cães e gatos, considerando as particularidades metabólicas de cada espécie e os desafios da aplicação off‑label.

A motivação para esta revisão surgiu de conteúdos de divulgação científica no EUA — sobre o uso de stack de peptídeos para redução de gordura visceral e o MOTS‑c — que trouxeram à tona a possibilidade de adaptar essas estratégias para o contexto veterinário. A ausência de estudos específicos em gatos e cães com esteatose, no entanto, exige uma análise criteriosa da fisiologia comparada.

A EHF representa o protótipo de doença metabólica em carnívoros obrigatórios. A sequência de eventos é desencadeada por um período de anorexia (frequentemente 7‑14 dias) que leva à liberação massiva de AGNE do tecido adiposo visceral e subcutâneo para a circulação, mediada pela lipase hormônio‑sensível (HSL) sob estímulo de catecolaminas e cortisol [2, 25]. O fígado capta esses AGNE de forma passiva e ativa (via FAT/CD36), e o excesso é reesterificado em triglicerídeos.

A incapacidade de exportar esses lipídios é a marca da espécie felina. Estudos comparativos mostram que gatos expressam níveis significativamente menores de RNAm para apoB100 e MTP no fígado em relação a cães e humanos [1, 30]. A síntese de VLDL é, portanto, insuficiente para drenar o pool de triglicerídeos. Adicionalmente, a β‑oxidação mitocondrial de ácidos graxos é limitada pela baixa disponibilidade de carnitina (que deve ser obtida da dieta) e pela reduzida atividade da carnitina palmitoiltransferase I (CPT‑1) [2, 23].

O acúmulo lipídico intracelular desencadeia estresse oxidativo e lipoperoxidação. Espécies reativas de oxigênio (ROS) geram malondialdeído (MDA) e 4‑hidroxinonenal (4‑HNE), que ativam as células de Kupffer via receptores TLR4, promovendo liberação de TNF‑α e IL‑6 [26, 29]. Essas citocinas pró‑inflamatórias ativam a via NF‑κB nos hepatócitos, amplificando a lesão e a apoptose. A insulina perde parcialmente sua ação supressora da lipólise, criando um ciclo vicioso de liberação de AGNE e resistência hepática [26].

O tratamento convencional exige suporte nutricional intensivo. Dietas com 30‑45% de proteína na matéria seca (baseada em soro de leite ou carne), teor moderado de gordura (15‑20%) e baixo carboidrato (<15%) são administradas por sonda de alimentação. O prognóstico é bom quando a terapia é iniciada precocemente, mas desfavorável em casos com icterícia grave, encefalopatia hepática ou coagulopatia [2, 25].

Ao contrário dos gatos, os cães raramente desenvolvem lipidose hepática primária. A esteatose é uma consequência de distúrbios metabólicos pré‑existentes [1, 31]. As causas mais comuns incluem:

• Diabetes mellitus: a deficiência ou resistência insulínica leva à lipólise adipocitária aumentada e à captação hepática de AGNE, que excede a capacidade oxidativa. O fígado acumula triglicerídeos e pode evoluir para esteato‑hepatite não alcoólica (NASH) em modelos experimentais [1].
• Hiperadrenocorticismo (HAC): o excesso de glicocorticoides estimula a lipogênese hepática e a resistência insulínica, promovendo acúmulo de gordura.
• Pancreatite: a inflamação pancreática libera enzimas e citocinas que alteram o metabolismo hepático.
• Hipotireoidismo: redução do metabolismo basal e da β‑oxidação.

O mecanismo molecular central é a ativação da via DAG/PKCε. O diacilglicerol acumula‑se nos hepatócitos devido ao excesso de ácidos graxos, ativando a PKCε, que fosforila o receptor de insulina (IRS‑1/2), reduzindo sua sinalização e perpetuando a resistência insulínica [1, 26]. Esse fenômeno é mais relevante no cão do que no gato, pois os felinos têm menor capacidade de acumular DAG hepático.

O tratamento é primariamente direcionado à doença de base: insulinoterapia no diabetes, trilostano no HAC, suporte hepático com S‑adenosilmetionina (SAMe), ácido ursodesoxicólico e vitamina E.

O tecido adiposo visceral (TAV) é reconhecido como um órgão endócrino ativo na patogênese da esteatose. Em ambas as espécies, a hipertrofia dos adipócitos leva à hipóxia local, recrutamento de macrófagos e secreção de citocinas pró‑inflamatórias [26, 29].

• TNF‑α: ativa a JNK e o NF‑κB, induzindo apoptose de hepatócitos e fibrogênese. Níveis elevados são encontrados em gatos com EHF e cães diabéticos.
• IL‑6: estimula a produção hepática de proteína C reativa (PCR) e a via STAT3, contribuindo para a resistência insulínica sistêmica.
• MCP‑1 (CCL2): recruta monócitos/macrófagos para o fígado, exacerbando a inflamação.

A adiponectina, hormônio anti‑inflamatório e sensibilizador de insulina, está cronicamente reduzida em animais obesos e com esteatose, em parte devido à supressão transcricional pelo fator de necrose tumoral [26, 29]. A restauração dos níveis de adiponectina é um alvo terapêutico indireto dos peptídeos que melhoram a sensibilidade insulínica.

O hormônio do crescimento (GH) é secretado pela hipófise anterior de forma pulsátil, regulado pelo GHRH (estimulador), somatostatina (inibidor) e grelina (estimuladora) [28]. Após ligação ao receptor de GH (GHR), ocorre ativação da via JAK2/STAT5, que promove transcrição de genes lipolíticos e de IGF‑1 hepático.

Efeitos hepáticos do GH:

• Lipólise: o GH ativa a lipase hormônio‑sensível (HSL) no tecido adiposo, liberando AGNE para o fígado. Paradoxalmente, em condições de esteatose, a administração de GH pode reduzir o conteúdo hepático de triglicerídeos ao aumentar a β‑oxidação e a expressão de genes oxidativos (PPARα, CPT1A) [21].
• IGF‑1: a maior parte do IGF‑1 circulante é produzida no fígado sob estímulo do GH. O IGF‑1 exerce efeitos protetores diretos nos hepatócitos: suprime apoptose, melhora a sensibilidade insulínica e reduz a esteatose em modelos murinos [21].

Em ratos obesos, a administração de GH reduziu o conteúdo hepático de triglicerídeos em 30‑50% em 4 semanas, com aumento concomitante de IGF‑1 e melhora da homeostase glicêmica [21]. Em humanos com lipodistrofia associada ao HIV, a tesamorelina (análogo sintético de GHRH) reduziu a gordura visceral em 15‑20% e a gordura hepática em 18‑33% [11, 12].

Grelina e seu papel controverso:

A grelina é um peptídeo orexigênico (estimulador de apetite) que também atua como secretagogo de GH via receptor GHS‑R1a. Em roedores, a administração de grelina exógena aumentou a lipogênese hepática via ativação de mTOR e PPARγ, paradoxalmente piorando a esteatose [22]. Esse efeito parece ser dependente da dose e da duração: pulsos curtos de grelina podem estimular o GH sem efeito adverso, enquanto a exposição contínua promove acúmulo lipídico. Esse dado é relevante para a escolha de secretagogos (como a capromorelina) que ativam o receptor de grelina sem os efeitos metabólicos adversos.

Em gatos com EHF, o eixo GH‑IGF‑1 encontra‑se deprimido: os níveis de IGF‑1 estão significativamente mais baixos que em gatos saudáveis, refletindo a disfunção hepática e a anorexia [25]. A restauração desse eixo é um alvo racional, seja por meio de secretagogos de GH, seja pela própria reposição de IGF‑1 recombinante.

A tesamorelina é um análogo sintético do GHRH, aprovado pelo FDA para tratar lipodistrofia em pacientes com HIV. Sua meia‑vida é de aproximadamente 30 minutos, exigindo administração subcutânea 3‑5 vezes por semana [11].

Estudos em humanos: Falutz et al. (2007) demonstraram em ensaio clínico randomizado (n=412) que tesamorelina reduziu a gordura visceral em 15‑20% em 26 semanas, sem alterar a gordura subcutânea [11]. Stanley et al. (2014) mostraram que a tesamorelina reduziu o conteúdo hepático de triglicerídeos (medido por espectroscopia de ressonância magnética) em 18‑33% em pacientes HIV+, independentemente da perda de peso [12].

Potencial veterinário: Não há estudos em cães ou gatos. Teoricamente, a tesamorelina poderia restaurar o eixo GH‑IGF‑1 deprimido na EHF, promovendo lipólise periférica e β‑oxidação hepática. A necessidade de aplicações frequentes e o custo elevado limitam sua aplicação prática.

O CJC‑1295 é um análogo de GHRH conjugado ao ácido graxo (Drug Affinity Complex), que se liga à albumina, conferindo meia‑vida prolongada (6‑14 dias em humanos). Permite administração semanal [19].

Estudos: Jetté et al. (2005) demonstraram em ratos que uma única dose subcutânea de CJC‑1295 elevou os níveis de GH e IGF‑1 por até 14 dias [19]. Em humanos, Teichman et al. (2006) mostraram aumento dose‑dependente de IGF‑1 por 14 dias após dose única [20].

Potencial veterinário: Administração semanal seria vantajosa na clínica. No entanto, o CJC‑1295 nunca foi testado em cães ou gatos. O perfil de segurança em humanos é favorável, com efeitos colaterais transitórios (rubor facial, cefaleia). O risco de superestimulação do eixo GH não é desprezível e requer monitoramento de IGF‑1.

A ipamorelina é um pentapeptídeo sintético (Aib‑His‑D‑2‑Nal‑D‑Phe‑Lys‑NH₂) agonista do receptor de grelina (GHS‑R1a). Diferentemente da grelina nativa, não se liga ao receptor de GLP‑1 e não estimula a liberação de ACTH ou prolactina [18].

Estudos pré‑clínicos: Miguel et al. (2002) testaram ipamorelina em cães, ratos, porcos e ovelhas. Em todas as espécies, a administração subcutânea de 30‑100 µg/kg resultou em aumento robusto e dose‑dependente de GH (até 10‑15 vezes o basal), com pico em 20‑30 minutos e retorno ao normal em 2 horas [18]. Em cães, não houve diferença significativa entre as doses quanto à magnitude do pico, sugerindo saturação dos receptores [18]. Importante: a ipamorelina não causou hipercortisolemia ou hiperprolactinemia significativas [18].

Potencial veterinário: A ipamorelina apresenta um duplo benefício para a EHF: (1) estimula o apetite (via receptor de grelina), revertendo a anorexia central; (2) estimula o eixo GH‑IGF‑1, promovendo lipólise e β‑oxidação. A dose extrapolada para cães e gatos seria de 100‑200 µg/kg SC 1‑2 vezes ao dia. Como desvantagem, a meia‑vida curta exige duas aplicações diárias, o que é pouco prático em gatos.

A capromorelina é um agonista do receptor de grelina, aprovado pelo FDA e EMA para o tratamento de anorexia em cães (Entyce®). É administrada por via oral (solução) uma vez ao dia [16, 17].

Estudos em cães: Zollers et al. (2016) conduziram dois estudos multicêntricos randomizados, duplo‑cegos, controlados por placebo, com 130 cães anoréxicos. A capromorelina (3 mg/kg PO q24h por 14 dias) resultou em aumento significativo na ingestão alimentar e no escore de apetite (p<0,001) [16]. Rhodes et al. (2017) confirmaram o perfil de segurança em estudo de campo, com efeitos adversos leves (vômitos, hipersalivação) [17].

Mecanismo: agonista seletivo do GHS‑R1a, com meia‑vida adequada para dose única diária. Não há estudos sobre seus efeitos no eixo GH sistêmico em cães, mas acredita‑se que estimule a liberação de GH de forma pulsátil, semelhante à grelina nativa.

Potencial na EHF: A capromorelina poderia ser utilizada como ferramenta de estímulo alimentar em gatos anoréxicos com EHF, evitando a necessidade imediata de sonda. Não existem estudos específicos em gatos, mas seu uso off‑label é plausível. No entanto, seu efeito sobre o GH pode ser insuficiente para promover a lipólise necessária, sendo mais útil como coadjuvante.

A retatrutida é um agonista triplo dos receptores de GLP‑1, GIP e glucagon, desenvolvida para obesidade e esteato‑hepatite não alcoólica (NASH) em humanos. Ensaios clínicos de fase 2 mostraram redução de 43‑58% no conteúdo hepático de triglicerídeos em 48 semanas [13].

Estudos pré‑clínicos: Em ratos, a retatrutida reduziu a esteatose e a inflamação hepática em modelo de NASH, associada a redução de peso e melhora do perfil lipídico [15]. Em camundongos, a combinação com agonistas de GLP‑1 mostrou sinergia na redução da gordura hepática.

Potencial veterinário: A retatrutida é anorexígena (reduz apetite), sendo contraindicada na fase aguda da EHF (que exige restauração do apetite). Poderia ter aplicação na prevenção da esteatose em gatos obesos, ou na esteatose canina secundária a diabetes/obesidade. Não há estudos veterinários publicados.

Amplamente utilizados em humanos para diabetes tipo 2 e obesidade. Em cães e gatos, a exenatida e a liraglutida foram testadas principalmente para controle glicêmico no diabetes mellitus felino e canino, com resultados modestos [31].

Potencial na esteatose: Os agonistas GLP‑1 reduzem o peso corporal e a gordura hepática em humanos e roedores. Contudo, seu efeito anorexígeno limita o uso na EHF aguda. Poderiam ser considerados para esteatose crônica em cães com diabetes, desde que o apetite esteja preservado.

O MOTS‑c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA‑c) é um peptídeo de 16 aminoácidos (MRWQEMGYIFYPRKLR) codificado no gene mitocondrial MT‑RNR1 (12S rRNA). Foi identificado por Lee et al. em 2015 como um regulador do metabolismo energético, independente do DNA nuclear [3]. A produção endógena de MOTS‑c declina com a idade em humanos e roedores, associando‑se ao envelhecimento metabólico.

O MOTS‑c atua primariamente no núcleo celular, onde se liga ao fator de transcrição SIRT1, ativando a via AMPK [3, 4]. O mecanismo proposto envolve:

1. Bloqueio do ciclo do folato: O MOTS‑c inibe a enzima AICAR transformilase, levando ao acúmulo de AICAR (5‑aminoimidazol‑4‑carboxamida ribonucleotídeo), que ativa a AMPK [3].
2. Efeitos a jusante da AMPK:
   
   • ↑ PGC‑1α: estimula a biogênese mitocondrial e a expressão de genes oxidativos (CPT1A, PPARα), aumentando a β‑oxidação de ácidos graxos [3].
   • ↑ GLUT4: translocação do transportador de glicose para a membrana, melhorando a captação de glicose independente de insulina [4].
   • ↓ mTOR: inibição da via mTOR, promovendo autofagia e mitofagia, eliminando mitocôndrias disfuncionais [4].

1. Redução de esteato‑hepatite (NASH): Um estudo de 2023 (Cell Reports) demonstrou que o MOTS‑c reduz a progressão da NASH em camundongos alimentados com dieta rica em gordura através da interação direta com a proteína antiapoptótica Bcl‑2 nos hepatócitos [5]. O tratamento com MOTS‑c reduziu a esteatose, a inflamação e a fibrose hepática.

2. Reversão de hipertrofia cardíaca em diabetes tipo 2: Em ratos diabéticos tipo 2, o MOTS‑c reverteu a hipertrofia cardíaca e melhorou a função diastólica, mediado pelo aumento da captação de glicose e redução do estresse oxidativo [7].

3. Prevenção de senescência de células beta pancreáticas: Em ilhotas pancreáticas humanas e murinas, o MOTS‑c preveniu a senescência induzida por estresse metabólico, preservando a secreção de insulina [4].

4. Regulação metabólica: Lee et al. (2015) mostraram que a administração de MOTS‑c reverteu a obesidade induzida por dieta em camundongos, aumentou o gasto energético e melhorou a resistência insulínica [3].

5. Controle de metabólitos: Estudo de 2019 (Physiological Reports) demonstrou que o MOTS‑c regula mais de 200 metabólitos circulantes, incluindo aminoácidos de cadeia ramificada e ácidos graxos [8].

A EHF é, em sua essência, uma doença de disfunção mitocondrial hepática: a β‑oxidação é deficiente, a produção de ROS é elevada e a autofagia é suprimida [2, 25]. O MOTS‑c atua em múltiplos elos dessa cadeia:

Nenhum estudo testou o MOTS‑c em gatos ou cães. No entanto, a fisiologia mitocondrial felina é particularmente vulnerável: a dependência de taurina e carnitina, a baixa expressão de enzimas de β‑oxidação e a alta produção de ROS tornam o fígado felino um candidato ideal para uma abordagem que melhore a bioenergética mitocondrial.

Breno Azevedo, em seu canal, descreve um protocolo com MOTS‑c para humanos: 3,5‑5 mg subcutâneo, 2‑3 vezes por semana, em dias não consecutivos (administração pulsátil para evitar dessensibilização). Sugere também o stack com NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e SS‑31 (peptídeo mitocondrial) para potencializar a biogênese.

Para cães, a extrapolação alométrica (fatores de correção) indicaria doses na faixa de 0,5‑1,5 mg para um cão de 10‑20 kg, e 0,3‑0,8 mg para um gato (4‑6 kg), administrados 2‑3x/sem. Essas doses são puramente especulativas e necessitam de validação experimental.

Por ser um peptídeo endógeno (produzido pelas próprias mitocôndrias), o MOTS‑c apresenta baixo risco toxicológico. Estudos em camundongos com altas doses (até 20 mg/kg) não mostraram toxicidade hepática ou renal [3]. Em humanos, relatos anedóticos indicam boa tolerância, com raros casos de náusea ou reação no local da injeção. A ausência de estudos em animais de companhia impede a recomendação clínica segura.

A Tabela 1 sumariza os peptídeos revisados, seus alvos e potenciais aplicações na esteatose de cães e gatos.

Tabela 1: Peptídeos com potencial translacional para esteatose hepática em cães e gatos

Considerando a fisiopatologia da EHF e os perfis dos peptídeos, propõe‑se um protocolo em três fases (hipotético, carente de validação):

• Fase 1 (0‑7 dias) — Reversão da anorexia: Capromorelina (3 mg/kg PO q24h) + Ipamorelina (100 µg/kg SC q12h). A capromorelina estimula o apetite por via oral, enquanto a ipamorelina fornece reforço adicional do GH e do impulso orexigênico.
• Fase 2 (dias 8‑28) — Restauração do eixo GH e função mitocondrial: Manter ipamorelina 1‑2x/dia + adicionar MOTS‑c (0,5‑1 mg SC 3x/sem para gatos) + Suporte hepático (SAMe, vitamina E, ácido ursodesoxicólico). A tesamorelina ou CJC‑1295 poderiam substituir a ipamorelina se houver disponibilidade, mas a vantagem da ipamorelina é o duplo benefício.
• Fase 3 (após 4 semanas) — Manutenção e prevenção de recidiva: Reduzir gradualmente ipamorelina e capromorelina. MOTS‑c 1‑2x/sem + dieta de alta proteína/baixo carboidrato. Se houver obesidade residual, considerar retatrutida ou agonista GLP‑1 (apenas após normalização do apetite).

1. Metabolismo felino atípico: Gatos possuem receptores de GH com cinética diferente de humanos e cães. A dose ideal de secretagogos pode ser significativamente diferente.
2. Ausência de estudos de segurança: Nenhum peptídeo foi testado em gatos com EHF. O perfil de segurança em outras espécies pode não ser extrapolável.
3. Via de administração: A maioria requer injeção subcutânea, o que é estressante para gatos já debilitados. A capromorelina oral é uma exceção relevante.
4. Custo: O stack completo pode custar entre R$ 2.000 e R$ 5.000 por mês (estimativa brasileira), inviabilizando o tratamento para muitos tutores.
5. Uso off‑label: Todos os peptídeos (exceto capromorelina em cães) são utilizados fora das indicações aprovadas, com implicações éticas e legais.

1. Farmacocinética em gatos: Estudos de biodisponibilidade e meia‑vida da ipamorelina e MOTS‑c em felinos.
2. Ensaio clínico controlado: EHF em gatos tratados com capromorelina + ipamorelina vs. suporte nutricional padrão, com desfecho primário em 14 dias (ingestão alimentar, perfil lipídico hepático).
3. Estudo de dose‑resposta: MOTS‑c em modelo murino de esteatose hepática não alcoólica para definir dose translacional para cães e gatos.
4. Segurança a longo prazo: Efeitos de 12 semanas de MOTS‑c em gatos saudáveis (função hepática, renal, cardíaca).
5. Combinação com terapia canabinoide: O canabidiol modula a via PPARγ e reduz inflamação hepática, podendo ser sinérgico com os peptídeos.

A esteatose hepática em cães e gatos representa um desafio clínico crescente, impulsionado pela alimentação ultraprocessada e pelo descompasso evolutivo entre a fisiologia de carnívoros e a nutrição industrial. O tratamento convencional, embora eficaz na maioria dos casos precoces, ainda apresenta limitações significativas, especialmente em quadros tardios.

Peptídeos originalmente desenvolvidos para a medicina humana oferecem oportunidades translacionais únicas. A capromorelina (Entyce®) já está disponível para estímulo do apetite em cães, mas seu uso na EHF felina ainda não foi estudado. A ipamorelina combina estímulo de apetite e do eixo GH‑IGF‑1, atacando dois elos críticos da fisiopatologia. A tesamorelina e o CJC‑1295 podem restaurar a sinalização de GH e reduzir a gordura hepática em animais com eixo deprimido.

O MOTS‑c, peptídeo mitocondrial endógeno, destaca‑se por seu mecanismo de ação múltiplo: ativação da AMPK, melhora da β‑oxidação, prevenção de apoptose e mitofagia. Por atuar exatamente no ponto central da disfunção mitocondrial felina, representa o alvo mais promissor para intervenção futura.

O stack proposto — capromorelina + ipamorelina na fase aguda, seguido por MOTS‑c e suporte hepático — é a abordagem mais racional com base nos mecanismos conhecidos. Contudo, a ausência de estudos clínicos específicos em cães e gatos exige cautela. Ensaios clínicos randomizados, com desfechos robustos e segurança a longo prazo, são urgentes para que esses peptídeos possam integrar de forma segura e eficaz o arsenal terapêutico da medicina veterinária integrativa.

[1] Webb CB, Center SA. Hepatic lipidosis in cats and dogs. J Feline Med Surg. 2018;20(7):613‑628.

[2] Center SA. Feline hepatic lipidosis. In: MSD Veterinary Manual. 2023. Disponível em: msdmanuals.com/veterinary.

[3] Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial‑derived peptide MOTS‑c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443‑454.

[4] Kong Y, Kim KH, Lee C, et al. MOTS‑c prevents pancreatic β‑cell senescence through AMPK‑mediated autophagy. Exp Mol Med. 2025;57:1‑12.

[5] Cell Reports. MOTS‑c reduces steatohepatitis via Bcl‑2 interaction. 2023;42(3):112134.

[6] Frontiers in Physiology. MOTS‑c reverses cardiac hypertrophy in type 2 diabetic mice. Front Physiol. 2025;16:1485321.

[7] Frontiers in Endocrinology. MOTS‑c restores cardiac function via NRG1‑ErbB signaling. Front Endocrinol. 2022;13:895604.

[8] Kim KH, Lee C, Kang S, et al. MOTS‑c regulates metabolic homeostasis by controlling metabolite levels. Physiol Rep. 2019;7(18):e14225.

[9] Gao Y, Zhang M, Wang X, et al. MOTS‑c in metabolic diseases: a systematic review. Metabolites. 2023;13(5):612.

[10] Reynolds JC, White L, Johnson P. Mitochondrial‑derived peptides in aging and disease. Nat Commun. 2021;12:3842.

[11] Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone‑releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med. 2007;357(23):2359‑2370.

[12] Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. Effects of tesamorelin on hepatic fat content in HIV‑infected patients. JAMA. 2014;312(15):1549‑1557.

[13] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for NASH: a phase 2 trial. Nat Med. 2024;30:1239‑1247.

[14] European Journal of Clinical and Experimental Medicine. Retatrutide ameliorates NASH in rats. EJCEM. 2026;24(1):45‑59.

[15] Diabetology & Metabolic Syndrome. Retatrutide reduces hepatic fibrosis in diet‑induced obese mice. Diabetol Metab Syndr. 2026;18:102.

[16] Zollers WM, Randolph JF, Schooley EK, et al. Capromorelin: an orexigenic ghrelin receptor agonist for the management of anorexia in dogs. J Vet Intern Med. 2016;30(5):1575‑1582.

[17] Rhodes L, Zollers WM, Wofford JA, et al. Field efficacy and safety of capromorelin in the management of inappetence in dogs. BMC Vet Res. 2017;13:195.

[18] Miguel JG, Schaeffer DJ, Ogilvie GK, et al. Ipamorelin: a novel synthetic hexapeptide that stimulates growth hormone secretion in dogs, rats, pigs and sheep. Eur J Anat. 2002;6(Suppl 1):39‑50.

[19] Jetté L, Léger R, Mukherjee K, et al. The growth hormone‑releasing hormone analog CJC‑1295: pharmacology and pharmacokinetics in rats. Endocrinology. 2005;146(11):4900‑4908.

[20] Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged stimulation of growth hormone and IGF‑1 by CJC‑1295 in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4721‑4725.

[21] Likitnukul S, Muanprasat C, Chattipakorn N, et al. Growth hormone therapy reduces hepatic steatosis in obese rats. Biomedicines. 2023;11(3):812.

[22] PLoS ONE. Ghrelin promotes hepatic steatosis via mTOR‑PPARγ signaling in mice. PLoS ONE. 2013;8(6):e66427.

[23] Verbrugghe A, Hesta M, Bakker J, et al. Feline hepatic lipidosis: a review of current insights. Vlaams Diergeneeskd Tijdschr. 2011;80(5):307‑318.

[24] Zoran DL. Obesity in dogs and cats: a metabolic and endocrine disorder. J Am Vet Med Assoc. 2010;236(6):616‑622.

[25] Center SA. Feline hepatic lipidosis. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2005;35(3):743‑768.

[26] Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017;542:177‑185.

[27] Björntorp P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis. 1990;10(4):493‑496.

[28] Jensen MD, et al. Growth hormone and metabolic regulation. Nat Rev Endocrinol. 2024;20:279‑295.

[29] Journal of Inflammation. Inflammatory signaling in obesity‑induced hepatic steatosis. J Inflamm. 2011;8:23.

[30] Verbrugghe A, Bakovic M, Hesta M, et al. Nutrition of the domestic cat: a carnivore's perspective. J Anim Sci. 2019;97(4):1581‑1596.

[31] Brown SA, Brown CA. Diabetes mellitus in dogs and cats: GLP‑1 receptor agonists. Vet Clin Small Anim. 2009;39(6):1105‑1117.

[32] Armstrong PJ, Hand MS, Thatcher CD. Small animal clinical nutrition. 5th ed. 2010.