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Sistema Endocanabinoide, Endocanabinoidoma e Fitocanabinoides em Felinos: revisão crítica e perspectivas clínicas

Autores:

Cláudio Amichetti Júnior¹,²

Resumo: O sistema endocanabinoide (SEC) é um regulador pleiotrópico da homeostase que atua em múltiplos tecidos, modulando funções fisiológicas essenciais. O conceito mais amplo — frequentemente chamado de endocanabinoidoma (ou cannabinoidoma) — transcende o SEC clássico, integrando não apenas os receptores canabinoides clássicos (CB1 e CB2), mas também uma vasta gama de outros receptores (TRPV1, PPARs, GPRs etc.), mediadores lipídicos endógenos (AEA, 2-AG e as chamadas moléculas “endocannabinoid-like” como PEA/OEA) e suas intrincadas vias metabólicas associadas. Em felinos, a literatura específica ainda é limitada, mas estudos farmacocinéticos recentes, ensaios clínicos com palmitoiletanolamida (PEA) e avaliações de segurança com canabidiol (CBD) começam a delinear um panorama translacional promissor. Contudo, é fundamental abordar este campo com ressalvas, dada a variabilidade farmacocinética entre espécies, os potenciais efeitos adversos e as lacunas regulatórias existentes. Esta revisão visa sintetizar a biologia do SEC e do endocanabinoidoma, consolidar evidências sobre fitocanabinoides em gatos, discutir aspectos farmacocinéticos e toxicológicos específicos para a espécie, e propor recomendações práticas e linhas futuras de pesquisa, com um olhar atento para a integração dessas terapias na medicina veterinária moderna. ([PubMed][1])

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1. Introdução

A medicina veterinária contemporânea testemunha uma crescente demanda por abordagens terapêuticas que não apenas tratem os sintomas, mas que também busquem a raiz dos desequilíbrios fisiológicos, promovendo a saúde e o bem-estar animal de forma integral. Neste cenário, a medicina veterinária integrativa emerge como um pilar, combinando o melhor da ciência convencional com terapias complementares e uma visão holística do paciente. Dentre os sistemas biológicos de maior relevância para essa perspectiva, o sistema endocanabinoide (SEC) e seu universo expandido, o endocanabinoidoma, destacam-se como reguladores mestre da homeostase( Amichetti 2023).

Descoberto nas últimas três décadas, o SEC foi inicialmente conceituado como um sistema endógeno de sinalização lipídica envolvendo ligantes (anandamida, 2-AG), receptores (CB1, CB2) e enzimas metabolizadoras (FAAH, MAGL). Entretanto, a pesquisa subsequente revelou uma rede muito mais complexa, onde inúmeros outros receptores, mediadores e vias interagem funcionalmente com o SEC – originando o conceito do endocanabinoidoma (eCBome). Este eCBome descreve uma rede ampliada e intrincada que modula processos cruciais como inflamação, dor, metabolismo energético e a comunicação bidirecional do eixo intestino–cérebro. A compreensão aprofundada deste panorama é indispensável para a aplicação racional e segura de fitocanabinoides (p.ex. CBD, CBG) na medicina veterinária felina, alinhando-se aos princípios de uma abordagem terapêutica personalizada e integrativa. A consideração de fatores como a alimentação natural e o manejo nutricional, áreas intrinsecamente ligadas à nutrologia, é fundamental para modular este sistema e otimizar as respostas terapêuticas em felinos. Esta revisão, portanto, busca fornecer uma base sólida para profissionais que atuam na intersecção da medicina veterinária endocanabinoide e da nutrologia, como é o caso do autor, que buscam aplicar esses conhecimentos de forma estratégica e informada. ([PubMed][1])

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2. Componentes do SEC e do Endocanabinoidoma

2.1 Elementos clássicos do SEC

• Endocanabinoides: Os principais ligantes endógenos são a anandamida (N-araquidonoiletanolamida, AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). São lipídios bioativos sintetizados sob demanda a partir de precursores de membrana e atuam como mensageiros retrógrados.
• Receptores clássicos: Os receptores canabinoides tipo 1 (CB1), predominantemente expressos no sistema nervoso central, e tipo 2 (CB2), mais abundantes em células do sistema imune e periferia, são os principais alvos de AEA e 2-AG.
• Enzimas: A amidohidrolase de ácidos graxos (FAAH) é a enzima chave para a degradação da AEA, enquanto a monoacilglicerol lipase (MAGL) é a principal responsável pela degradação do 2-AG. A síntese envolve enzimas como a N-acilfosfatidiletanolamina-fosfolipase D (NAPE-PLD) e a diacilglicerol lipase (DAGL). ([PubMed][1])

2.2 Expansão: o endocanabinoidoma

O conceito de endocanabinoidoma (eCBome) reflete uma visão mais abrangente e holística da regulação canabinoide. Ele inclui, além dos elementos clássicos, uma complexa rede de interações com:

• Receptores não-clássicos: Incluem o receptor vaniloide potencial transitório tipo 1 (TRPV1), receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARα/γ), e receptores acoplados à proteína G órfãos (GPR55, GPR119, GPR18). Estes receptores respondem a endocanabinoides e a outras moléculas lipidicas, mediando uma vasta gama de efeitos fisiológicos.
• Mediadores endógenos “endocannabinoid-like”: Moléculas como a palmitoiletanolamida (PEA), oleoiletanolamida (OEA) e estearoiletanolamida (SEA) são lipídios bioativos que, embora não se liguem diretamente aos receptores CB1/CB2, interagem com componentes do eCBome (como PPARα e TRPV1) e influenciam a sinalização canabinoide, sendo por vezes chamados de "entourage compounds".
• Interações de rede: O eCBome se interconecta com outras vias de sinalização lipídica, como o metabolismo de eicosanoides, e é profundamente influenciado pela composição da microbiota intestinal, estabelecendo uma ponte crucial entre a dieta, o ambiente intestinal e a saúde sistêmica. Esse “universo” expandido explica os efeitos pleiotrópicos observados com o uso de fitocanabinoides e justifica o desenvolvimento de abordagens terapêuticas combinadas e integrativas, onde a modulação do eCBome através da nutrição e de fitoterápicos assume um papel central. ([ResearchGate][2])

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3. Evidências anatômicas e fisiológicas em felinos

Estudos de expressão receptoral em tecidos felinos, incluindo pele, intestino, sistema nervoso central e células imunes, demonstram a presença de CB1, CB2 e PPARs. Observam-se variações significativas na expressão desses receptores em estados patológicos, como na dermatite alérgica felina, sugerindo um papel ativo do eCBome na fisiopatologia dessas condições. A literatura comparativa com outras espécies, como cães e humanos, aponta para uma conservação funcional dos componentes do SEC, mas também revela diferenças quantitativas e qualitativas que podem impactar diretamente a farmacodinâmica dos canabinoides em felinos. Publicações recentes têm revisado a localização e a modulação dos receptores canabinoides e do endocanabinoidoma em doenças cutâneas e inflamatórias em gatos, solidificando a base biológica para intervenções terapêuticas. ([SpringerLink][3])

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4. Fitocanabinoides: farmacologia e mecanismos

4.1 CBD, THC, CBG e outros

• THC (Δ9-tetrahidrocanabinol): O principal componente psicoativo da Cannabis. Atua como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2. Em felinos, o risco de neurotoxicidade e a estreita margem terapêutica exigem extrema cautela.
• CBD (Canabidiol): Um fitocanabinoide não psicoativo com baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Suas ações são complexas e multimodais, incluindo modulação alostérica de CB1, agonismo de receptores 5-HT1A, agonismo de PPARγ e modulação de TRPV1. Em modelos animais, o CBD demonstrou perfis anti-inflamatórios, ansiolíticos e anticonvulsivantes, tornando-o um alvo terapêutico promissor.
• CBG (Canabigerol), CBN (Canabinol), CBDA (Ácido Canabidiólico): Outros fitocanabinoides com ações multimodais que têm sido menos extensivamente estudados em felinos, mas que exibem potencial terapêutico relevante. ([PubMed][1])

4.2 Interações com o endocanabinoidoma

A ação dos fitocanabinoides não se restringe apenas aos receptores CB1/CB2. Eles modulam uma ampla gama de receptores não-canônicos e influenciam a atividade de enzimas metabólicas do eCBome. Por exemplo, o CBD pode inibir indiretamente a FAAH, aumentando os níveis de AEA endógena, e modular os PPARs, o que contribui para seus efeitos metabólicos e anti-inflamatórios. Essa capacidade de interagir com múltiplos componentes do eCBome ressalta a complexidade de seus mecanismos de ação e a importância de uma abordagem terapêutica que considere a modulação global desse sistema, em consonância com a perspectiva da medicina veterinária endocanabinoide. ([PubMed][4])

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5. Farmacocinética e segurança em gatos

5.1 Farmacocinética (PK)

A farmacocinética de canabinoides em gatos é caracterizada por uma heterogeneidade significativa. Estudos de doses únicas e múltiplas demonstraram uma biodisponibilidade oral variável, com o pico plasmático e a duração da ação sendo fortemente dependentes da formulação (e.g., óleo, extrato, isolado). O metabolismo hepático é proeminente, resultando na formação de metabólitos ativos e inativos. A metabolização em felinos, notadamente a glucuronidação, difere substancialmente de outras espécies devido a deficiências enzimáticas específicas (e.g., UGT1A6). Estudos recentes têm avaliado diferentes formulações e regimes de dosagem, ressaltando a necessidade de desenvolver protocolos de tratamento específicos e regimenizações adaptadas para felinos, que considerem essas particularidades metabólicas para garantir eficácia e segurança. ([Wiley Online Library][5])

5.2 Segurança e efeitos adversos

Em ensaios controlados, o CBD, quando administrado em faixas clínicas, foi geralmente bem tolerado em felinos. No entanto, efeitos adversos observados incluem sedação leve a moderada, vômito, diarreia e, em alguns indivíduos, elevações das enzimas hepáticas (fosfatase alcalina e alanina aminotransferase). Adicionalmente, há o potencial de interação com outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450, o que exige cautela na politerapia. O THC apresenta uma margem terapêutica muito estreita em gatos e um risco significativo de intoxicação neurológica (ataxia, vocalização, midríase, salivação excessiva); portanto, produtos com qualquer quantidade detectável de THC devem ser evitados ou utilizados sob rigoroso controle veterinário. Casos de toxicidade grave em felinos têm sido documentados após exposições acidentais a produtos ricos em THC. ([MDPI][6])

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6. Evidência clínica em felinos: condições e resultados

6.1 Dor crônica e osteoartrite

Embora as evidências diretas em gatos sejam limitadas por poucos ensaios clínicos randomizados, as extrapolações de estudos em cães e modelos experimentais são promissoras. A palmitoiletanolamida (PEA) na forma ultramicronizada (PEA-um) tem demonstrado benefício no controle da dor e inflamação crônica, com evidências de manutenção da remissão em casos de dermatite e potencial aplicação em outras condições inflamatórias. Revisões sugerem um papel importante da PEA na gestão da dor neuropática e inflamatória em diversas espécies. A aplicação de fitocanabinoides, portanto, em casos de dor crônica e osteoartrite felina, deve ser considerada dentro de um plano de manejo da dor multimodal e integrativo. ([PMC][7])

6.2 Dermatologia

A pele felina, um órgão complexo e um dos maiores reservatórios de receptores do eCBome, é um campo promissor para a aplicação de fitocanabinoides. Estudos mostram um aumento na expressão de receptores PPAR e CB em condições dermatológicas como a dermatite. O PEA-um tem demonstrado redução do prurido e melhora clínica em protocolos controlados, especialmente em casos de dermatite atópica. Há um grande potencial para o uso de formulações tópicas e sistêmicas que modulam o eCBome cutâneo para o manejo de diversas afecções dermatológicas felinas. ([SpringerLink][3])

6.3 Neurologia (epilepsia)

Em humanos e roedores, o CBD possui evidências robustas como anticonvulsivante. Em felinos, existem estudos farmacocinéticos e de segurança preliminares, mas ensaios clínicos controlados e randomizados para o tratamento da epilepsia felina ainda são escassos. A extrapolação de dados de outras espécies exige cautela, dadas as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas intrínsecas aos felinos. ([Wiley Online Library][5])

6.4 Gastroenterologia e apetite

Evidências mecanísticas sólidas ligam o eCBome ao eixo intestino–cérebro e à modulação da microbiota intestinal, influenciando a motilidade, permeabilidade e sensibilidade visceral. No entanto, estudos específicos em gatos sobre a modulação do apetite e da motilidade gastrointestinal com fitocanabinoides ainda são limitados. A nutrologia, área de expertise do autor, pode desempenhar um papel crucial na otimização da saúde gastrointestinal felina através da dieta, potencialmente complementando a ação dos fitocanabinoides. ([Europe PMC][8])

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7. Aspectos farmacológicos relevantes para a prática veterinária

1. A formulação é crucial: A biodisponibilidade e, consequentemente, a eficácia e segurança dos canabinoides são altamente dependentes da formulação (e.g., óleo, "treat", extrato). É fundamental preferir formulações farmacêuticas padronizadas e de alta qualidade, desenvolvidas especificamente para uso veterinário, para garantir a consistência da dose e a absorção. ([MDPI][9])
2. Monitorização hepática: Devido a relatos de elevações enzimáticas hepáticas em alguns felinos tratados com CBD, é altamente recomendado realizar exames de função hepática (enzimas ALT, FA, GGT, bilirrubina) antes do início do tratamento e monitorar periodicamente durante o uso de fitocanabinoides, especialmente em tratamentos de longo prazo.
3. Interações medicamentosas: O CBD é um conhecido inibidor de diversas isoenzimas do citocromo P450 (CYP), como CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A4, que são responsáveis pelo metabolismo de uma vasta gama de fármacos. Deve-se ter atenção redobrada ao administrar CBD concomitantemente com corticosteroides, antiepilépticos, anticoagulantes e outros medicamentos metabolizados por essas vias. Uma análise cuidadosa do histórico medicamentoso do paciente é essencial. ([PubMed][1])
4. PEA como alternativa segura: A Palmitoiletanolamida ultramicronizada (PEA-um) apresenta um perfil de segurança altamente favorável e crescente evidência em felinos para o controle de prurido, inflamação e recidiva em algumas condições dermatológicas e inflamatórias. Sua ação indireta no eCBome a torna uma opção valiosa, especialmente em pacientes com maior sensibilidade a outras terapias. ([PMC][7])
5. Contexto da Medicina Veterinária Integrativa: A prescrição de fitocanabinoides deve ser inserida em um plano terapêutico abrangente que considere todos os aspectos da saúde do paciente felino, incluindo a dieta (com foco na alimentação natural para otimização do eCBome), o ambiente e o manejo do estresse, refletindo a abordagem da medicina veterinária integrativa. A expertise em nutrologia, como a do autor, é fundamental para guiar essas escolhas.

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8. Lacunas de conhecimento e prioridades de pesquisa

Apesar do crescente interesse, a medicina veterinária endocanabinoide em felinos ainda possui lacunas significativas que precisam ser preenchidas por pesquisa rigorosa:

• Ensaios clínicos randomizados, controlados e cegos em felinos para condições específicas como dor crônica (incluindo osteoartrite e dor neuropática), epilepsia refratária e dermatite alérgica, com desfechos clinicamente relevantes e validados.
• Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD) aprofundados em diversas populações felinas, considerando fatores como raça, idade (pediatria e geriatria), peso, estado de saúde (co-morbilidades) e presença de doenças hepáticas ou renais, para otimizar a dosagem.
• Investigação detalhada das interações específicas do citocromo P450 em felinos, dado o perfil metabólico único da espécie, para prever e mitigar interações medicamentosas.
• Estudos de segurança crônica (duração de meses a anos) e avaliações de segurança em populações especiais, como animais gestantes, lactantes e juvenis.
• Avaliação do efeito dos fitocanabinoides sobre a microbiota intestinal felina e sua relação com a modulação do eCBome e a saúde geral, abrindo caminho para intervenções nutracêuticas e dietéticas específicas. ([Wiley Online Library][5])

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9. Recomendações práticas (nível prudente)

Considerando as evidências atuais e as lacunas de conhecimento, as seguintes recomendações são cruciais para a prática clínica responsável:

• Utilize produtos veterinários padronizados e de alta qualidade: Dê preferência a produtos formulados especificamente para animais e que possuam certificados de análise (COA) de terceiros, garantindo a concentração declarada de canabinoides e a ausência de contaminantes. Evite produtos humanos não regulados ou formulados sem considerações veterinárias.
• Prefira produtos com teor baixo detectável de THC: Para gatos existe a sensibilidade ao THC.
• Realize exames baseline e monitoramento periódico: Antes de iniciar a terapia, obtenha um hemograma completo e perfil bioquímico hepático e renal. Monitore esses parâmetros a cada 3-6 meses, ou conforme a necessidade clínica, especialmente em tratamentos prolongados.
• Inicie com doses baixas e titule cuidadosamente: Comece com a menor dose eficaz e aumente gradualmente (titulação) com base na resposta clínica e tolerabilidade do paciente. Documente todas as reações adversas e ajustes de dose.
• Considere a PEA como adjuvante: Em condições de dor e inflamação, como dermatite ou osteoartrite, onde a evidência clínica apoia seu uso e o perfil de segurança é excelente, a PEA ultramicronizada (PEA-um) pode ser uma opção terapêutica valiosa, seja como monoterapia ou como parte de um protocolo multimodal.
• Informe e eduque os proprietários: Discuta abertamente as incertezas regulatórias, as limitações da pesquisa atual e os potenciais riscos e benefícios. Obtenha sempre o consentimento informado, enfatizando a natureza experimental de algumas aplicações e a importância da aderência ao protocolo.
• Integre com a Nutrição e Medicina Veterinária Integrativa: Reconheça o papel da dieta (especialmente a alimentação natural), da suplementação e de outras modalidades integrativas na modulação do eCBome e na otimização da saúde geral do felino, alinhando-se à expertise em nutrologia. ([PMC][7])

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10. Conclusão

O sistema endocanabinoide e o endocanabinoidoma representam uma rede biológica de complexidade extraordinária, com um vasto potencial de aplicabilidade clínica em felinos. A compreensão aprofundada desses sistemas é fundamental para o avanço da medicina veterinária, especialmente no contexto da medicina integrativa e da nutrologia. Fitocanabinoides, em particular o CBD, apresentam um perfil farmacológico promissor para o manejo de diversas condições. No entanto, é imperativo reconhecer que a variabilidade farmacocinética da espécie, as interações enzimáticas e os riscos inerentes ao THC impõem uma cautela considerável. A Palmitoiletanolamida (PEA) emerge como uma alternativa com crescente evidência prática para certas condições inflamatórias e dermatológicas em felinos, com um excelente perfil de segurança.

Para traduzir esse conhecimento em protocolos veterinários seguros, eficazes e verdadeiramente integrativos, é crucial investir em pesquisas clínicas e farmacológicas robustas e específicas para a espécie felina. A colaboração entre clínicos, pesquisadores e especialistas em áreas como a medicina veterinária endocanabinoide e a nutrologia será essencial para desvendar o potencial completo dessas terapias e integrá-las de forma responsável na prática diária, melhorando a qualidade de vida dos nossos pacientes felinos. ([PubMed][4])

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Referências selecionadas

1. Di Marzo V. New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nat Rev Drug Discov. 2018. ([PubMed][4])
2. Di Marzo V., Piscitelli F. The Endocannabinoidome: expanding the endocannabinoid system (reviews and conceptual papers). ([ResearchGate][2])
3. Noli C., et al. Effect of dietary supplementation with ultramicronized palmitoylethanolamide in maintaining remission in cats (NFHD). Vet Dermatol. 2019. (PEA-um in gatos — ensaio clínico). ([PMC][7])
4. Rozental AJ, et al. Pharmacokinetic studies of escalating single-dose CBD in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 2023. (PK & segurança). ([Wiley Online Library][5])
5. Lyons C., et al. Pharmacokinetics of two oral doses of a 1:20 THC:CBD cannabis herbal extract in cats. Frontiers in Veterinary Science. 2024. (PK em gatos, distintas doses). ([Frontiers][10])
6. Deabold KA, et al. Single-Dose Pharmacokinetics and Preliminary Safety of CBD in Healthy Dogs and Cats. Animals (MDPI). 2019. (dados iniciais de PK e segurança). ([MDPI][6])
7. Della Rocca G., et al. Chronic Pain in Dogs and Cats: Is There a Place for Dietary Micro-PEA? Animals. 2021. (Revisão sobre PEA no manejo da dor). ([MDPI][11])
8. Di Salvo A., et al. Endocannabinoid system and phytocannabinoids in the veterinary field: localization of CB receptors in cats. Veterinary Research Communications / Journal. 2024. (localização de receptores em felinos). ([SpringerLink][3])
9. Cital S. N. Cats and cannabinoids: past, present and future. Journal of Feline Medicine and Surgery (review 2025) — atualização sobre evidências felinas. ([PMC][12])

Dr. Cláudio Amichetti Junior: Veterinário Integrativo em São Paulo Brasil

O Dr. Cláudio Amichetti Junior (CRMV-SP 75404 VT), médico veterinário integrativo com larga expertise em felinos os quais cria ha mais de 40 anos, é engenheiro agrônomo formado em 1985 pela UNESP EE Jaboticabal com o maior número de créditos possíveis na sua turma. Ele oferece atendimento especializado para pets em diversas localidades.

PetClube, é um espaço holístico replantado em Mata Atlântica, localizado no Km 334 da Rodovia Régis Bittencourt, em Juquitiba/SP. É facilmente acessível para tutores de felinos, caes e gatos de São Paulo, Morumbi, Vila Olímpia, Moema, Pinheiros, Jardins, Alphaville, São Bernardo do Campo, Itapecirica da Serra e adjacências.

Além de Juquitiba, o Dr. Amichetti atende presencialmente as regiões de Embu-Guaçu, Itapecirica da Serra, São Lourenço da Serra, Miracatu, São Bernardo do Campo, Santo André e São Caetano do Sul. Sua expertise abrange também bairros nobres de São Paulo como Vila Nova Conceição, Cidade Jardim, Jardim Paulistano, Ibirapuera, Lapa, Aclimação, Higienópolis, Itaim Bibi, Tatuapé e Mooca.

Dr. Cláudio é pioneiro em um sistema sustentável com alimentação 100% natural (raw feeding) e ingredientes orgânicos cultivados em seu espaço holístico em Juquitiba / São Lourenço da Serra, garantindo dietas frescas e livre de agrotóxicos para seus pacientes. Ele é especialista em modulação intestinal, sistema endocanabinoide (Cannabis Medicinal)e nutrição natural, prevenindo obesidade, alergias e distúrbios metabólicos. Para quem não está na região, oferece telemedicina, após o atendimento presencial, para todo o Brasil através da plataforma Booklim.com, garantindo que pets em qualquer lugar tenham acesso à sua abordagem integrativa.

Para agendamentos ou mais informações, visite www.petclube.com.br ou entre em contato pelo WhatsApp (11) 99386-8744. Seu pet merece saúde natural, equilíbrio e longevidade sustentável.

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• Cláudio Amichetti Júnior
• Medicina Canabinóide

Rapamicina e longevidade em cães: bases biológicas, evidências clínicas e perspectivas translacionais na medicina veterinária

autores

Dr. Cláudio Amichetti Júnior

Médico-Veterinário – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Engenheiro Agrônomo). Atuação em Nutrição, Medicina Canabinóide e Medicina Translacional Veterinária, Terapias com Peptídeos Regenerativos.

Instituição: Petclube – São Paulo, Brasil.

Dr. Gabriel Amichetti

Médico-veterinário – CRMV-SP 45.592 VT. Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais  Aniclivepa– Clínica 3RD – Vila Zelina, São Paulo, Brasil.

Autor Correspondente:dr.claudio.amichetti@gmail.com

PERIÓDICO: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal

São Paulo, Brasil | 2024

 

Resumo

A rapamicina, também conhecida como sirolimo, vem se consolidando como uma das intervenções farmacológicas mais promissoras no campo da biologia do envelhecimento. Seu principal mecanismo de ação envolve a inibição do complexo mTORC1, uma via central na regulação do crescimento celular, do metabolismo, da autofagia, da inflamação e da senescência. Na medicina veterinária, o interesse por essa molécula ganhou força com o avanço de estudos em cães de companhia, especialmente no contexto do Dog Aging Project e do ensaio clínico TRIAD (Test of Rapamycin in Aging Dogs). Diferentemente dos modelos murinos tradicionais, os cães compartilham com os humanos o ambiente doméstico, exposições ambientais, padrões alimentares e doenças associadas à idade, o que reforça seu valor como modelo translacional. Este artigo revisa criticamente os fundamentos biológicos da rapamicina, os principais estudos clínicos conduzidos em cães até 2025, sua relevância para a medicina translacional e os desafios de segurança, regulação e aplicabilidade clínica. As evidências disponíveis sugerem que protocolos de baixa dose podem produzir benefícios funcionais, especialmente no eixo cardiovascular, com perfil de segurança inicial aceitável em curto e médio prazo. No entanto, ainda são necessários estudos longitudinais robustos para definir o impacto real sobre healthspan, lifespan, biomarcadores sistêmicos, risco-benefício e critérios precisos de indicação clínica. A rapamicina representa, assim, um marco no surgimento da gerociência veterinária aplicada, aproximando a medicina de pequenos animais de uma nova era de intervenção biológica sobre o envelhecimento.

Palavras-chave: rapamicina; longevidade; cães; mTOR; medicina translacional; gerociência veterinária.

Abstract

Rapamycin, also known as sirolimus, has emerged as one of the most promising pharmacological interventions in the biology of aging. Its primary mechanism involves inhibition of the mTORC1 complex, a central pathway regulating cell growth, metabolism, autophagy, inflammation, and senescence. In veterinary medicine, interest in this molecule has expanded significantly with the progression of studies in companion dogs, especially within the Dog Aging Project and the TRIAD clinical trial (Test of Rapamycin in Aging Dogs). Unlike traditional murine models, dogs share with humans the domestic environment, environmental exposures, dietary patterns, and age-related diseases, which strengthens their role as a translational model. This article critically reviews the biological basis of rapamycin, the main clinical studies conducted in dogs up to 2025, its relevance to translational medicine, and the challenges related to safety, regulation, and clinical applicability. Available evidence suggests that low-dose protocols may produce functional benefits, particularly in the cardiovascular axis, with an initially acceptable short- and medium-term safety profile. However, robust longitudinal studies are still needed to define its actual impact on healthspan, lifespan, systemic biomarkers, risk-benefit balance, and precise clinical indication criteria. Rapamycin therefore represents a milestone in the emergence of applied veterinary geroscience, bringing small animal medicine closer to a new era of biological intervention in aging.

Keywords: rapamycin; longevity; dogs; mTOR; translational medicine; veterinary geroscience.

1. Introdução

O envelhecimento biológico vem deixando de ser interpretado apenas como um processo inevitável e passivo para passar a ser compreendido como um fenômeno parcialmente modulável por intervenções metabólicas, farmacológicas e ambientais. Nesse contexto, a gerociência consolidou-se como uma área estratégica da biomedicina ao propor que múltiplas doenças crônicas da idade avançada compartilham mecanismos celulares e moleculares comuns, entre eles a desregulação metabólica, a perda de proteostase, a disfunção mitocondrial, a inflamação crônica de baixo grau, a exaustão de células-tronco e o aumento da senescência celular.

Entre as vias mais importantes envolvidas nesse processo destaca-se o sistema mTOR (mechanistic target of rapamycin), especialmente o complexo mTORC1, um sensor central de nutrientes, energia e estímulos de crescimento. A hiperativação crônica do mTORC1 tem sido associada à aceleração do envelhecimento, à redução da autofagia, ao aumento de dano celular acumulado e à maior predisposição a doenças degenerativas. A rapamicina, macrolídeo originalmente isolado de Streptomyces hygroscopicus, atua como inibidor dessa via e, por isso, passou a ocupar posição de destaque entre as intervenções candidatas à modulação do envelhecimento.

Na medicina humana, a rapamicina foi inicialmente incorporada como imunossupressor, sobretudo em transplantes de órgãos e em determinadas estratégias antineoplásicas. Entretanto, a partir dos anos 2000, experimentos em organismos modelo demonstraram que sua administração poderia aumentar a longevidade e melhorar parâmetros de função orgânica em diferentes espécies. O interesse em transpor esse conhecimento para a medicina veterinária cresceu de maneira consistente, principalmente pelo reconhecimento de que os cães envelhecem em ambiente real, convivem intimamente com humanos, apresentam heterogeneidade genética e desenvolvem doenças de curso natural semelhantes às observadas na população humana idosa.

Essa singularidade faz do cão de companhia um modelo translacional de elevado valor científico. Diferentemente dos roedores de laboratório, criados em condições altamente padronizadas, os cães vivem expostos aos mesmos poluentes, padrões dietéticos, ritmos circadianos, sedentarismo, fatores emocionais e influências urbanas dos seus tutores. Além disso, manifestam doenças cardíacas, osteoarticulares, cognitivas, metabólicas e neoplásicas com relevância clínica comparável. Esse cenário transformou os cães em protagonistas de uma nova fronteira da pesquisa em longevidade aplicada.

Entre os marcos mais importantes dessa trajetória está o Dog Aging Project, iniciativa multicêntrica que reúne dados longitudinais de cães de companhia e incorporou o ensaio TRIAD (Test of Rapamycin in Aging Dogs), concebido para testar se a rapamicina pode prolongar a vida e ampliar o período de vida saudável em cães. O desenvolvimento desse programa ampliou a visibilidade da rapamicina não apenas como molécula de interesse acadêmico, mas como possível ferramenta futura de intervenção na medicina veterinária geriátrica e preventiva.

Diante desse panorama, o presente artigo tem como objetivo revisar, de forma crítica e integrada, os fundamentos biológicos da rapamicina, as evidências clínicas disponíveis em cães até 2025, o racional translacional de seu uso e os principais desafios científicos, éticos e clínicos para sua incorporação na prática veterinária.

2. Fundamentação biológica da rapamicina e da via mTOR

A via mTOR é um eixo regulador central da homeostase celular. O mTOR integra sinais provenientes de nutrientes, fatores de crescimento, estado energético e estresse celular, coordenando respostas relacionadas à síntese proteica, ao crescimento, à proliferação, à biogênese mitocondrial e à autofagia. Funcionalmente, essa quinase compõe dois complexos distintos: mTORC1 e mTORC2. O primeiro é o mais diretamente relacionado ao envelhecimento e também o mais sensível à ação da rapamicina.

A ativação persistente do mTORC1 favorece anabolismo celular contínuo, redução dos mecanismos de reciclagem intracelular e maior acúmulo de proteínas defeituosas, organelas disfuncionais e dano oxidativo. Em contrapartida, sua inibição farmacológica promove aumento da autofagia, melhora do controle de qualidade proteica, adaptação metabólica e potencial redução de processos inflamatórios relacionados à idade. Esse conjunto de efeitos explica por que a rapamicina tem sido considerada uma das intervenções farmacológicas mais sólidas no campo da biologia do envelhecimento.

A ação da rapamicina ocorre por ligação à proteína FKBP12, formando um complexo que inibe a atividade do mTORC1. Em exposições agudas ou intermitentes, essa modulação tende a preservar parte dos benefícios metabólicos e celulares sem reproduzir necessariamente todos os efeitos imunossupressores observados em protocolos tradicionais de alta dose. Essa distinção é essencial quando se discute seu uso em cães saudáveis ou em envelhecimento fisiológico, pois o objetivo deixa de ser imunossuprimir e passa a ser modular processos de envelhecimento.

Do ponto de vista da gerociência, a rapamicina se destaca porque não atua apenas sobre um sintoma ou uma doença isolada, mas potencialmente sobre mecanismos centrais compartilhados por múltiplas condições crônicas. Em teoria, isso poderia repercutir positivamente em vários eixos simultaneamente, incluindo sistema cardiovascular, metabolismo energético, inflamação de baixo grau, função cognitiva e resistência ao estresse celular. Esse raciocínio sustenta o conceito de ampliação do healthspan, isto é, do período de vida com funcionalidade e qualidade, mais do que apenas o prolongamento bruto do lifespan.

3. Cães como modelo translacional de envelhecimento

O valor do cão doméstico como modelo translacional decorre de sua condição única na interface entre medicina veterinária e medicina comparada. Os cães não são apenas pacientes veterinários; são também organismos sentinela do envelhecimento em ambiente compartilhado com humanos. Sua vida em contexto domiciliar, com diversidade racial, tamanhos corporais variados e grande heterogeneidade genômica, oferece uma plataforma biologicamente mais próxima da complexidade humana do que os modelos experimentais altamente uniformizados.

Outro aspecto importante é a velocidade relativa do envelhecimento canino. Em termos comparativos, os cães envelhecem mais rapidamente do que humanos, o que permite observar, em prazo mais curto, desfechos funcionais, cardiovasculares, cognitivos e de sobrevivência relevantes para a pesquisa em longevidade. Esse encurtamento temporal torna viáveis ensaios clínicos longitudinalmente informativos sem exigir décadas de seguimento.

Além disso, muitos cães desenvolvem espontaneamente doenças semelhantes às humanas, incluindo neoplasias, osteoartrite, cardiopatias degenerativas, disfunção cognitiva e alterações metabólicas. Isso significa que a resposta a intervenções farmacológicas é observada em um organismo submetido a múltiplos fatores reais de risco, e não em um sistema artificialmente simplificado. Por essa razão, resultados obtidos em cães de companhia podem oferecer evidências translacionais mais robustas para hipóteses voltadas à longevidade humana.

Na medicina translacional contemporânea, o cão ocupa, portanto, um espaço intermediário estratégico entre os modelos experimentais clássicos e os ensaios clínicos humanos. Essa posição explica o crescente interesse por estudos longitudinais em cães e ajuda a compreender por que a rapamicina ganhou centralidade nessa espécie.

4. Evidências clínicas em cães até 2025

As evidências clínicas sobre rapamicina em cães evoluíram progressivamente de estudos piloto de curta duração para protocolos mais refinados, com maior rigor metodológico e objetivos mais ambiciosos relacionados à longevidade. Um dos trabalhos iniciais mais relevantes foi o ensaio randomizado controlado conduzido por Urfer e colaboradores, publicado em 2017, no qual cães de meia-idade saudáveis receberam baixa dose de rapamicina por 10 semanas. O estudo teve importância fundamental por demonstrar viabilidade, adesão e perfil inicial de segurança em contexto de uso não imunossupressor.

Posteriormente, novas investigações passaram a focar não apenas segurança, mas também possíveis benefícios fisiológicos mensuráveis. Nesse contexto, ganhou destaque o estudo randomizado, mascarado e controlado por placebo que avaliou, ao longo de seis meses, o impacto da rapamicina em baixas doses sobre índices ecocardiográficos de função cardíaca em cães saudáveis. Os resultados reforçaram o interesse na molécula como potencial moduladora do envelhecimento cardiovascular, ainda que a interpretação deva ser cautelosa em razão do tamanho amostral e da necessidade de seguimento mais amplo.

O passo mais importante nessa trajetória foi o desenvolvimento do TRIAD (Test of Rapamycin in Aging Dogs), ensaio clínico desenhado para avaliar de forma mais robusta se a rapamicina é capaz de aumentar lifespan e healthspan em cães. O TRIAD insere-se no escopo do Dog Aging Project e representa uma mudança de escala metodológica. Diferentemente dos estudos preliminares, o foco deixa de ser exclusivamente farmacocinética ou biomarcadores isolados e passa a incluir desfechos clínicos centrais ligados ao envelhecimento.

A relevância do TRIAD é múltipla. Em primeiro lugar, ele consolida a rapamicina como intervenção de interesse prioritário em gerociência veterinária. Em segundo, oferece uma estrutura longitudinal capaz de avaliar impactos sistêmicos de longo prazo. Em terceiro, fortalece a ponte entre medicina veterinária e medicina translacional humana, já que os cães incluídos vivem em ambiente domiciliar e estão submetidos a condições reais de vida.

Embora os resultados definitivos de longa duração ainda demandem maturação temporal, o conjunto de estudos até 2025 aponta para três constatações principais: a rapamicina em baixa dose parece ser exequível em cães de companhia; há sinais iniciais de benefício funcional, sobretudo cardiovascular; e o tema já ultrapassou a fase meramente especulativa, ingressando em ensaios clínicos desenhados para responder perguntas centrais sobre envelhecimento biológico.

5. Rapamicina, sistema cardiovascular e envelhecimento funcional

O sistema cardiovascular tem sido um dos principais alvos na avaliação dos efeitos da rapamicina em animais de companhia. Isso se deve, em parte, ao fato de o envelhecimento cardíaco representar um eixo sensível e clinicamente relevante, tanto em medicina humana quanto veterinária. Alterações estruturais, rigidez miocárdica, remodelamento ventricular, disfunção diastólica e resposta inflamatória crônica participam da fisiopatologia do envelhecimento cardiovascular.

A inibição do mTORC1 pode influenciar esse cenário por diferentes mecanismos. Entre eles destacam-se melhora da homeostase celular, atenuação de hipertrofia patológica, maior eficiência de autofagia e redução de estímulos pró-inflamatórios persistentes. Os achados ecocardiográficos preliminares em cães sugerem que a rapamicina pode atuar não apenas como droga experimental de longevidade, mas também como moduladora de parâmetros funcionais em órgãos altamente sensíveis ao envelhecimento.

A relevância cardiovascular desse fármaco é reforçada por observações comparativas em outras espécies de companhia. Na literatura recente, a rapamicina aparece também como intervenção promissora em cardiomiopatia hipertrófica felina, reforçando a plausibilidade de um efeito cardioprotetor mais amplo dentro da medicina veterinária comparada. Embora extrapolações entre espécies devam ser prudentes, esse conjunto de dados fortalece a hipótese de que a modulação do mTOR seja especialmente relevante em cardiologia do envelhecimento.

Ainda assim, é necessário evitar simplificações excessivas. Melhoras em biomarcadores ou índices ecocardiográficos não equivalem automaticamente a aumento de sobrevida ou de qualidade de vida global. O valor real da rapamicina dependerá de sua capacidade de produzir benefícios clinicamente significativos sem comprometer segurança metabólica, imunológica e hematológica ao longo do tempo.

6. Segurança, limites e desafios clínicos

Apesar do entusiasmo científico, a rapamicina não pode ser compreendida como solução simples ou intervenção pronta para uso rotineiro indiscriminado. Seu histórico farmacológico como imunossupressor exige cautela, e a diferença entre geroproteção e toxicidade depende diretamente de dose, intervalo, perfil do paciente, monitoramento e duração do protocolo.

Os estudos em cães até 2025 indicam que protocolos de baixa dose e curta a média duração podem apresentar perfil inicial de segurança aceitável. Contudo, a extrapolação desses dados para uso clínico generalizado seria prematura. Entre os pontos que ainda exigem investigação mais profunda estão possíveis alterações hematológicas, impacto sobre metabolismo lipídico, efeitos gastrointestinais, susceptibilidade infecciosa em protocolos prolongados, interação com comorbidades preexistentes e resposta diferenciada entre faixas etárias, portes e predisposições raciais.

Outro desafio é a padronização de protocolos. Ainda não existe consenso clínico consolidado sobre dose ideal, frequência de administração, janelas terapêuticas, duração segura e critérios de interrupção. Também permanece em aberto a definição dos melhores biomarcadores para monitorar resposta e risco. Em uma medicina veterinária orientada por evidência, isso significa que a rapamicina ainda se encontra em fase de transição entre investigação promissora e aplicabilidade clínica futura.

Do ponto de vista ético e regulatório, a questão é igualmente sensível. O uso off-label em animais de companhia exige prudência extrema, consentimento informado, avaliação individualizada e alinhamento com boas práticas clínicas. A incorporação de terapias antienvelhecimento deve obedecer aos mesmos princípios de segurança, proporcionalidade terapêutica e responsabilidade profissional exigidos em qualquer intervenção médica inovadora.

7. Medicina translacional e o novo paradigma da gerociência veterinária

A ascensão da rapamicina em cães simboliza mais do que o estudo de um fármaco específico; ela sinaliza a emergência de um novo paradigma na medicina veterinária. Tradicionalmente, a prática clínica concentrou-se na prevenção e no tratamento de doenças estabelecidas. A gerociência, por outro lado, propõe um deslocamento conceitual: intervir nos mecanismos do envelhecimento pode prevenir simultaneamente múltiplas doenças associadas à idade.

Esse raciocínio altera profundamente a lógica terapêutica. Em vez de esperar o aparecimento isolado de insuficiência cardíaca, disfunção cognitiva, osteoartrite ou doença metabólica, busca-se modular uma base biológica comum que favorece o aparecimento dessas condições. Em medicina veterinária, isso abre caminho para uma abordagem mais integrada do paciente geriátrico, com foco em funcionalidade, preservação orgânica e qualidade de vida prolongada.

A dimensão translacional é ainda mais relevante porque os cães funcionam como elo entre pesquisa básica e aplicação humana. Se estudos bem controlados confirmarem que a rapamicina amplia healthspan em cães vivendo em ambiente real, isso fornecerá uma das evidências mais fortes já produzidas a favor da modulação farmacológica do envelhecimento em mamíferos de companhia e, por extensão, em humanos.

Nesse sentido, a gerociência veterinária deixa de ser apenas uma área emergente para tornar-se plataforma científica de alto impacto. O cão de companhia, antes visto predominantemente como paciente individual, passa também a ser entendido como modelo biológico sofisticado para compreender envelhecimento, fragilidade, prevenção e medicina de precisão ao longo da vida.

8. Discussão

A literatura científica disponível até 2025 sustenta de forma consistente que a rapamicina ocupa posição singular entre as intervenções candidatas à modulação do envelhecimento em cães. Diferentemente de estratégias com base predominantemente teórica ou sustentadas apenas por extrapolações de modelos murinos, a rapamicina já ingressou em estudos clínicos reais com cães de companhia, sob condições próximas da prática cotidiana e com perguntas biologicamente relevantes. Esse dado, por si só, já confere ao tema um estatuto diferenciado dentro da medicina veterinária contemporânea.

O primeiro ponto de destaque na discussão é que a rapamicina não deve ser interpretada como “pílula da imortalidade”, mas como modulador potencial de mecanismos fundamentais do envelhecimento. Essa distinção é crucial. O valor clínico da molécula não está em prometer juventude indefinida, mas em, possivelmente, reduzir a velocidade de deterioração biológica e preservar função orgânica por mais tempo. Em termos veterinários, isso pode significar retardar fragilidade, prolongar mobilidade, preservar cognição, reduzir perda funcional cardíaca e ampliar tempo de vida com independência fisiológica.

O segundo ponto central é a importância da espécie canina para validar a hipótese geroscientífica em contexto translacional. Em biomedicina, há enorme distância entre um fármaco que funciona em roedores de laboratório e uma intervenção realmente aplicável em organismos complexos que vivem em ambiente variável. Os cães reduzem parte dessa distância. Seu valor não é apenas biológico, mas ecológico e clínico. Eles envelhecem no mesmo mundo que nós. Isso torna cada dado obtido muito mais relevante para entender como fatores ambientais, dieta, estilo de vida, genética e envelhecimento interagem sob circunstâncias reais.

Em terceiro lugar, a literatura ainda impõe prudência. Os achados iniciais são promissores, mas a medicina baseada em evidências exige maturidade metodológica antes de qualquer incorporação ampla. O fato de haver sinal de benefício cardiovascular ou boa tolerabilidade em baixa dose não equivale à demonstração definitiva de benefício clínico global. Será necessário acompanhar desfechos duros, como sobrevida, incidência de doenças relacionadas à idade, manutenção de funcionalidade e equilíbrio entre benefício e risco em longo prazo.

Outro aspecto relevante é que a rapamicina pode inaugurar um redesenho do raciocínio clínico veterinário. A prática tradicional é, em grande medida, reativa: trata-se a doença quando ela se manifesta. A lógica da gerociência é preventiva e sistêmica: busca-se modular vias mestras do envelhecimento antes que múltiplas patologias se consolidem. Caso essa lógica se confirme cientificamente, a medicina veterinária poderá vivenciar uma mudança paradigmática semelhante àquela observada na medicina humana com o surgimento da medicina preventiva cardiovascular.

Também é importante considerar que o entusiasmo em torno da rapamicina pode estimular, de forma positiva, o desenvolvimento de novos biomarcadores de envelhecimento em cães. Hoje, boa parte da avaliação do paciente geriátrico ainda depende de sinais clínicos tardios e exames convencionais voltados à doença já instalada. A consolidação da gerociência veterinária exigirá ferramentas capazes de medir envelhecimento biológico de forma mais sensível, reprodutível e integrada. Nesse processo, estudos com rapamicina podem funcionar como catalisadores metodológicos para toda a área.

Por fim, há uma dimensão filosófica e ética que não deve ser negligenciada. Prolongar vida não é suficiente se isso não vier acompanhado de bem-estar, funcionalidade e dignidade biológica. O conceito de healthspan talvez seja o maior legado desse campo. Em vez de perseguir apenas meses ou anos adicionais, a medicina veterinária passa a considerar a qualidade desse tempo ampliado. Essa mudança é especialmente importante em animais de companhia, nos quais a relação afetiva com o tutor torna inseparáveis os conceitos de longevidade, conforto, autonomia e vínculo.

Em síntese, a rapamicina deve ser vista hoje como a expressão mais madura de uma transição científica maior: a passagem da geriatria veterinária tradicional para uma medicina do envelhecimento biologicamente orientada. Ainda há limitações, dúvidas e riscos a esclarecer, mas o campo já não é especulativo. Ele está em construção concreta, com base mecanística plausível, ensaios clínicos em andamento e forte relevância translacional.

9. Conclusão

A rapamicina consolidou-se até 2025 como uma das intervenções farmacológicas mais relevantes na interface entre longevidade, gerociência e medicina translacional em cães. Seu racional biológico é robusto, baseado na modulação da via mTORC1, e os estudos clínicos já realizados em cães de companhia indicam viabilidade terapêutica inicial, perfil de segurança promissor em baixa dose e potenciais efeitos benéficos sobre o envelhecimento funcional, especialmente no eixo cardiovascular.

O avanço do Dog Aging Project e do ensaio TRIAD representa um marco científico por levar a discussão da longevidade canina para um patamar metodológico mais sólido e clinicamente relevante. Ao mesmo tempo, esses estudos reforçam o papel do cão como modelo translacional de alta fidelidade para investigações sobre envelhecimento em mamíferos.

Entretanto, a aplicação clínica ampla ainda não pode ser considerada estabelecida. Persistem perguntas essenciais sobre dose, duração, seleção de pacientes, biomarcadores de resposta, segurança em longo prazo e desfechos reais sobre healthspan e lifespan. Por isso, a rapamicina deve ser compreendida, no momento, como intervenção cientificamente promissora, mas ainda em consolidação.

A importância maior desse campo talvez esteja menos em um único medicamento e mais na mudança de paradigma que ele simboliza. A medicina veterinária começa a entrar, de forma efetiva, na era da modulação biológica do envelhecimento. Nesse cenário, a rapamicina não é o ponto final, mas provavelmente um dos primeiros grandes capítulos.

Referências

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CREEVY, K. E. et al. Test of Rapamycin in Aging Dogs (TRIAD): study design and implementation. GeroScience, 2025. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12181551/. Acesso em: 17 mar. 2026.

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URFER, S. R. et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience, 2017. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5411365/. Acesso em: 17 mar. 2026.

URFER, S. R. et al. Pharmacokinetics of orally administered low-dose rapamycin in healthy dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2017. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5642271/. Acesso em: 17 mar. 2026.

ZHANG, Y. et al. Rapamycin as a potential intervention to promote longevity and healthspan in companion dogs. Frontiers in Veterinary Science, 2025. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12520851/. Acesso em: 17 mar. 2026.

ZHANG, Y. et al. Anti-aging strategies for dogs: current insights and future directions. Frontiers in Veterinary Science, 2025. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12520853/. Acesso em: 17 mar. 2026.

Avanços Terapêuticos na Doença Renal Crônica Felina: Perspectivas a partir de Pesquisas Desenvolvidas no Japão

autores

Dr. Cláudio Amichetti Júnior¹,²
Gabriel Amichetti³

¹ Médico-veterinário Integrativo – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Eng. Agr.). Especialista em Nutrição Felina e Canina, Medicina Canabinóide e Alimentação Natural, Petclube. Mais de 40 anos de experiência prática dedicados aos felinos e cães tipo bull, com foco em transição dietética e desenvolvimento de protocolos de bem-estar.
² Afiliação Institucional Petclube, São Paulo, Brasil.
³ Médico-veterinário – CRMV-SP 45.592 VT. Especialização em Ortopedia e Cirurgia de Pequenos Animais – Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brasil.

Autor correspondente: Cláudio Amichetti Júnior. E-mail: dr.claudio.amichetti@gmail.com
Conflito de interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Periódico: Petclube – Ciência, Genética e Bem-Estar Animal.

Resumo

A doença renal crônica (DRC) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em gatos domésticos, sobretudo em animais geriátricos, caracterizando-se por perda progressiva e irreversível de néfrons funcionais e consequente declínio da taxa de filtração glomerular. As repercussões clínicas incluem azotemia, alterações do metabolismo mineral, distúrbios hidroeletrolíticos e manifestações sistêmicas que comprometem significativamente a qualidade de vida. As intervenções atualmente recomendadas concentram-se em suporte clínico e desaceleração da progressão, com destaque para dieta renal, controle pressórico, manejo de proteinúria e tratamento de complicações. Apesar de essenciais, essas medidas raramente atuam de forma direta sobre mecanismos biológicos centrais associados à progressão, como inflamação persistente e fibrose. Nesse contexto, pesquisas desenvolvidas no Japão vêm investigando a proteína AIM (Apoptosis Inhibitor of Macrophage; também conhecida como CD5L) como alvo terapêutico promissor, devido ao seu papel na depuração de detritos e na modulação de respostas inflamatórias renais. Evidências experimentais demonstram particularidades na ativação da AIM em felinos e sugerem associação com suscetibilidade a doença renal. Além disso, estudos clínicos recentes avaliaram a administração de AIM recombinante em gatos com DRC, apontando potencial benefício clínico, embora a consolidação dessa abordagem dependa de replicação, padronização de protocolos e avaliação de segurança em longo prazo. Este artigo revisa aspectos fisiopatológicos relevantes da DRC felina, sintetiza as estratégias terapêuticas convencionais com base em diretrizes, e discute criticamente a terapia baseada em AIM à luz da literatura científica disponível.

Palavras-chave: doença renal crônica felina; AIM; CD5L; insuficiência renal; terapias inovadoras.

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1. Introdução

A doença renal crônica (DRC) em felinos é uma síndrome progressiva marcada por alterações estruturais irreversíveis e redução persistente da função renal. Sua alta prevalência em gatos idosos, somada à evolução frequentemente insidiosa, torna a condição um dos maiores desafios da clínica de felinos. Ainda que múltiplas etiologias possam estar envolvidas, a progressão tende a convergir para vias finais comuns de lesão, incluindo inflamação crônica, alterações hemodinâmicas intrarrenais e fibrose túbulo-intersticial.

Do ponto de vista clínico, a DRC pode se manifestar com poliúria/polidipsia, perda de peso, hiporexia, vômitos e letargia, muitas vezes com apresentação tardia, quando a reserva funcional renal já está substancialmente reduzida. Por isso, recomenda-se estadiamento e monitoramento sistemáticos, de modo a direcionar condutas terapêuticas e prever prognóstico. As diretrizes da International Renal Interest Society (IRIS) são amplamente utilizadas como referência para estadiamento e recomendações de manejo, apoiando a tomada de decisão clínica e o acompanhamento longitudinal.

Apesar da efetividade do manejo convencional para estabilização e melhora de qualidade de vida, persiste uma lacuna terapêutica: a ausência de intervenções amplamente disponíveis e comprovadas que modifiquem de modo direto e consistente os mecanismos patológicos subjacentes à progressão. Nesse cenário, pesquisas conduzidas no Japão têm destacado a proteína AIM (Apoptosis Inhibitor of Macrophage/CD5L) como componente potencialmente relevante para a suscetibilidade felina à doença renal e como alvo para desenvolvimento terapêutico, abrindo perspectiva para estratégias além do suporte clínico tradicional.

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2. Fisiopatologia da Doença Renal Crônica em Gatos

A DRC decorre de lesões renais cumulativas e/ou persistentes que evoluem para perda de néfrons e remodelamento do parênquima renal. Independentemente do insulto inicial, a progressão tende a envolver mecanismos comuns, como inflamação persistente, hipóxia, lesão tubular e glomerular, com consequente deposição de matriz extracelular e fibrose.

Entre os eventos fisiopatológicos frequentemente associados, destacam-se:

• perda progressiva de néfrons funcionais e hiperfiltração compensatória;
• inflamação crônica e ativação de vias pró-fibróticas;
• fibrose túbulo-intersticial como via final comum de progressão;
• redução da taxa de filtração glomerular e azotemia;
• distúrbios do metabolismo mineral, com relevância clínica para fósforo.

Dentro do campo dos alvos terapêuticos emergentes, evidências experimentais sugerem que gatos apresentam particularidades relacionadas à AIM (CD5L). Em estudo publicado em Scientific Reports, Sugisawa et al. (2016) relataram que a AIM felina permaneceria inativa durante injúria renal aguda, o que poderia comprometer mecanismos de recuperação e aumentar a suscetibilidade à progressão de doença renal. Esse achado oferece plausibilidade biológica para intervenções terapêuticas que busquem restaurar ou suplementar a função efetiva da AIM, especialmente no contexto de depuração de detritos e modulação de inflamação renal.

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3. Manejo Terapêutico Atual (conforme diretrizes e consensos)

O manejo da DRC felina é, em geral, de longo prazo e individualizado, orientado por estadiamento e fatores de risco, com foco em reduzir sinais clínicos, prevenir descompensações e retardar progressão.

3.1 Intervenção nutricional

A dieta terapêutica renal é um dos pilares do manejo. Recomenda-se restrição de fósforo e ajuste de proteínas, mantendo qualidade nutricional e palatabilidade, especialmente em pacientes com perda de peso e apetite reduzido. Diretrizes de consenso reforçam que a intervenção nutricional pode impactar qualidade de vida e evolução clínica, sendo frequentemente indicada a partir de estágios específicos.

3.2 Controle de hipertensão e proteinúria

Hipertensão sistêmica e proteinúria estão associadas à progressão mais rápida e a complicações. O controle pressórico e o manejo da proteinúria são, portanto, objetivos terapêuticos relevantes, com medicações selecionadas conforme avaliação clínica e monitoramento.

3.3 Manejo de hidratação e azotemia

A desidratação é frequente em pacientes com DRC devido à menor capacidade de concentração urinária. A fluidoterapia (incluindo via subcutânea em casos selecionados) e o manejo de náuseas, apetite e distúrbios eletrolíticos são componentes essenciais para estabilidade clínica e adesão ao tratamento.

3.4 Tratamento de complicações

O acompanhamento de anemia, distúrbios acidobásicos, alterações do fósforo, perdas nutricionais e sinais gastrointestinais é determinante para o bem-estar e para evitar declínio acelerado.

Embora essas medidas tenham benefício clínico bem estabelecido, seu efeito é predominantemente suportivo, com capacidade limitada de interferir diretamente em mecanismos moleculares e celulares centrais relacionados à progressão e fibrose.

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4. Avanços Terapêuticos: Terapia Experimental Baseada na Proteína AIM

A AIM (CD5L) é uma proteína associada a funções de resposta imune e depuração de detritos. A hipótese terapêutica discutida em pesquisas japonesas propõe que a suplementação de AIM funcional poderia favorecer remoção de detritos e modular ambientes inflamatórios renais, com potencial de influenciar progressão de doença renal.

A base experimental para esse racional inclui dados que associam particularidades da AIM felina à maior suscetibilidade à doença renal (SUGISAWA et al., 2016). Além disso, evidência clínica recente avaliou o impacto de AIM recombinante em gatos com DRC. Tezuka et al. (2026) publicaram em The Veterinary Journal um estudo sobre impacto clínico de AIM em DRC felina, sugerindo relevância clínica da intervenção e reforçando o interesse por estudos adicionais.

Apesar do potencial, para caracterizar uma terapia como efetivamente “modificadora de doença” na DRC felina, ainda são necessários:

• ensaios clínicos controlados, idealmente multicêntricos;
• padronização de protocolo (dose, frequência, via, critérios de inclusão);
• avaliação robusta de segurança (incluindo imunogenicidade) e eventos adversos em longo prazo;
• demonstração consistente de desfechos clinicamente relevantes (progressão por estadiamento, hospitalizações, qualidade de vida e sobrevida).

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5. Discussão

A DRC felina combina alta prevalência, evolução prolongada e impacto sistêmico, impondo desafios clínicos e econômicos. O manejo convencional permanece indispensável e fundamentado em consensos e diretrizes, com benefício consistente para controle de sinais e estabilidade clínica. Entretanto, o ponto crítico é que grande parte dessas intervenções atua a jusante, mitigando consequências do declínio funcional, enquanto processos como inflamação persistente e fibrose continuam avançando.

A terapia baseada em AIM representa uma mudança de paradigma por propor intervenção em um eixo biológico com plausibilidade mecanística. O estudo de Sugisawa et al. (2016) fornece um suporte importante ao sugerir que a AIM felina pode ser menos efetiva em condições de injúria renal, aumentando risco de progressão. Complementarmente, a publicação clínica em The Veterinary Journal (TEZUKA et al., 2026) indica que a AIM pode ter impacto clínico em contexto de DRC, o que reforça a necessidade de aprofundamento científico.

Ainda assim, a adoção clínica ampla exige cautela. Mesmo resultados promissores podem não se manter quando avaliados em populações maiores, com diferentes comorbidades e variações de estadiamento (IRIS). Além disso, por se tratar de um produto biológico, aspectos como segurança repetida, imunogenicidade, custo e acesso são determinantes para viabilidade no mundo real. Também é essencial que os desfechos escolhidos em pesquisas reflitam ganhos clínicos relevantes, e não apenas alterações pontuais de biomarcadores.

Portanto, a AIM deve ser compreendida como uma linha promissora e em consolidação, com potencial de ampliar o arsenal terapêutico, mas não como substituto do manejo convencional baseado em diretrizes — ao menos até que evidências adicionais definam sua aplicabilidade, janela terapêutica e impacto consistente em desfechos clínicos.

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6. Conclusão

A doença renal crônica felina permanece como importante desafio na medicina veterinária por sua alta frequência em gatos idosos, progressão irreversível e repercussões sistêmicas que afetam diretamente qualidade de vida e sobrevida. Diretrizes e consensos sustentam um manejo clínico efetivo para estabilização e controle de complicações, baseado principalmente em intervenção nutricional, controle de hipertensão e proteinúria, manutenção de hidratação e suporte a alterações metabólicas e gastrointestinais. Contudo, tais estratégias, embora indispensáveis, são predominantemente suportivas e apresentam limitações para interferir diretamente nos mecanismos patogênicos que impulsionam a progressão, como inflamação persistente e fibrose renal.

As pesquisas desenvolvidas no Japão em torno da proteína AIM (CD5L) fornecem uma perspectiva inovadora ao apontar particularidades da AIM felina associadas à suscetibilidade a doença renal e ao sugerir que a suplementação de AIM recombinante pode ter impacto clínico em gatos com DRC. Ainda que os achados disponíveis sustentem plausibilidade e relevância, a consolidação dessa abordagem requer estudos clínicos adicionais, com delineamento robusto, avaliação de segurança em longo prazo, padronização de protocolos e demonstração consistente de desfechos clinicamente significativos. Caso esses requisitos sejam atendidos, a AIM poderá representar um avanço relevante rumo a terapias com maior potencial de modificar a história natural da DRC felina, complementando — e não substituindo — o manejo convencional baseado em diretrizes.

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Referências (ABNT) — apenas diretrizes e literatura científica primária

INTERNATIONAL RENAL INTEREST SOCIETY (IRIS). IRIS guidelines. [S. l.], [s. d.]. Disponível em: https://www.iris-kidney.com/iris-guidelines-1. Acesso em: 26 fev. 2026.

INTERNATIONAL RENAL INTEREST SOCIETY (IRIS). IRIS staging system. [S. l.], [s. d.]. Disponível em: https://www.iris-kidney.com/iris-staging-system. Acesso em: 26 fev. 2026.

SPARKES, Andrew H.; CANEY, Sarah; CHALHOUB, Serge; ELLIOTT, Jonathan; FINCH, Natalie; GAJANAYAKE, Isuru; LANGSTON, Catherine; LEFEBVRE, Hervé P.; WHITE, Joanna; QUIMBY, Jessica. ISFM consensus guidelines on the diagnosis and management of feline chronic kidney disease. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 18, n. 3, p. 219–239, 2016. DOI: 10.1177/1098612X16631234. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26936494/. Acesso em: 26 fev. 2026.

SUGISAWA, Ryoichi; HIRAMOTO, Eri; MATSUMOTO, Akiko; SAKURAI, Toshihito; KUDO, Kai; TAKEHARA, Hideyuki; MORIOKA, Masanobu; IKEDA, Kazutaka; IKEDA, Takashi; ARAI, Shohei. Impact of feline AIM on the susceptibility of cats to renal disease. Scientific Reports, v. 6, art. 35251, 12 out. 2016. DOI: 10.1038/srep35251. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27731392/. Acesso em: 26 fev. 2026.

TEZUKA, Tetsushi; ARAKAWA, Hiroyuki; KUDO, Kai; TAKEHARA, Hideyuki; MORIOKA, Masanobu; IKEDA, Kazutaka; IKEDA, Takashi. A clinical impact of apoptosis inhibitor of macrophage on feline chronic kidney disease. The Veterinary Journal, v. 315, p. 106545, 2026. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41485732/. Acesso em: 26 fev. 2026.

Therapeutic Advances in Feline Chronic Kidney Disease: Perspectives from Research Developed in Japan

Authors

**Cláudio Amichetti Júnior, DVM, MSc-equivalent (Integrative Veterinary Medicine)**¹,²
Gabriel Amichetti, DVM³

¹ Integrative Veterinarian – CRMV-SP 75.404 VT; MAPA 00129461/2025; CREA 060149829-SP (Agronomist Engineer). Specialist in Feline and Canine Nutrition, Cannabinoid Medicine, and Natural Feeding, Petclube. Over 40 years of hands-on experience dedicated to felines and bull-type dogs, focusing on dietary transition and development of well-being protocols.
² Petclube Institutional Affiliation, São Paulo, Brazil.
³ Veterinarian – CRMV-SP 45.592 VT. Specialization in Orthopedics and Small Animal Surgery – Clínica 3RD, Vila Zelina, São Paulo, Brazil.

Corresponding author: Cláudio Amichetti Júnior. E-mail: dr.claudio.amichetti@gmail.com
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
Journal: Petclube – Science, Genetics and Animal Welfare.

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Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is one of the most relevant conditions in domestic cats, especially in geriatric patients, due to its high prevalence, progressive nature, and systemic consequences. CKD is characterized by gradual and irreversible loss of functional nephrons, resulting in declining glomerular filtration rate, azotemia, mineral and electrolyte imbalances, and clinical signs that significantly impair quality of life. Current therapeutic management is largely conservative and aims to slow progression and control complications, with emphasis on renal diets, blood pressure control, management of proteinuria, hydration support, and treatment of associated clinical syndromes. Although these measures are essential and beneficial, they generally do not directly target key biological drivers of progression such as persistent inflammation and renal fibrosis. In this context, research developed in Japan has investigated Apoptosis Inhibitor of Macrophage (AIM), also known as CD5L, as a promising therapeutic target due to its role in debris clearance and modulation of inflammatory responses. Experimental evidence indicates species-specific features of feline AIM that may contribute to renal vulnerability, and recent clinical data have assessed recombinant AIM administration in cats with CKD, suggesting potential clinical benefit. However, broader adoption requires further validation, protocol standardization, and long-term safety assessment. This article reviews relevant aspects of feline CKD pathophysiology, summarizes guideline-based conventional management, and critically discusses AIM-based therapy in light of the available scientific literature.

Keywords: feline chronic kidney disease; AIM; CD5L; renal failure; innovative therapies.

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1. Introduction

Chronic kidney disease (CKD) in cats is a progressive and irreversible syndrome marked by structural renal damage and persistent decline in renal excretory, endocrine, and regulatory functions. Its clinical relevance stems from its high frequency in older cats, the often insidious onset of early-stage disease, and the systemic impact associated with renal functional loss, including disturbances in mineral metabolism, acid–base balance, body condition, hydration, and gastrointestinal function.

In clinical practice, diagnosis, staging, and management are commonly guided by widely adopted frameworks, particularly those provided by the International Renal Interest Society (IRIS). These guidelines support longitudinal monitoring and risk stratification, helping clinicians tailor interventions such as nutritional management, blood pressure control, and proteinuria management to improve outcomes.

Despite progress in standardizing care, conventional treatment remains largely supportive, aiming to stabilize clinical status and slow progression rather than to reverse the underlying pathology. For this reason, therapies with potential to target core pathogenic mechanisms—rather than only downstream consequences—are of high scientific and clinical interest. In this setting, Japanese research has highlighted Apoptosis Inhibitor of Macrophage (AIM/CD5L) as a biologically plausible contributor to feline susceptibility to renal disease and as a potential therapeutic avenue beyond traditional supportive measures.

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2. Pathophysiology of Chronic Kidney Disease in Cats

CKD results from cumulative and/or persistent renal injury leading to nephron loss and progressive parenchymal remodeling. While the initiating cause is frequently multifactorial or not identified in routine clinical settings, progression often converges on shared pathways, including persistent inflammation, intrarenal hemodynamic alterations, tubular and glomerular injury, and extracellular matrix deposition culminating in fibrosis.

Commonly involved pathophysiologic processes include:

• progressive loss of functional nephrons with compensatory hyperfiltration;
• chronic inflammation and activation of pro-fibrotic pathways;
• tubulointerstitial fibrosis as a final common pathway of progression;
• declining glomerular filtration rate and azotemia;
• mineral metabolism disturbances, especially involving phosphorus.

Within the field of emerging targets, experimental evidence has focused on feline AIM (CD5L). A study in Scientific Reports suggested that feline AIM remains inactive during acute kidney injury, potentially impairing recovery mechanisms and increasing susceptibility to progression toward chronic renal disease (SUGISAWA et al., 2016). This provides biological plausibility for interventions intended to restore or supplement effective AIM activity, particularly regarding debris clearance and modulation of inflammatory renal microenvironments.

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3. Current Therapeutic Management (Guidelines and Consensus-Based)

Feline CKD management is typically long-term and individualized, guided by staging and risk factors, with the primary goals of improving clinical signs, preventing decompensation, and slowing progression.

3.1 Nutritional management

Renal therapeutic diets are a cornerstone of CKD care. Phosphorus restriction and appropriate protein adjustment, while maintaining nutritional adequacy and palatability, are commonly recommended, especially as disease advances. Consensus guidelines emphasize nutrition as a key intervention influencing quality of life and clinical stability.

3.2 Blood pressure and proteinuria management

Systemic hypertension and proteinuria are associated with faster progression and target-organ damage. Therefore, blood pressure control and proteinuria management are important therapeutic objectives, with drug selection and monitoring tailored to the individual patient.

3.3 Hydration and azotemia support

Dehydration is common in cats with CKD due to impaired urine concentrating ability. Hydration support (including subcutaneous fluids in selected cases) and management of nausea, appetite, and electrolyte disturbances are essential to maintain clinical stability and treatment adherence.

3.4 Management of complications

Ongoing monitoring and treatment of anemia, acid–base disorders, mineral metabolism disturbances, nutritional losses, and gastrointestinal signs are central to preserving well-being and preventing accelerated decline.

Overall, guideline-based care is essential and effective for stabilization; however, it remains largely supportive, with limited ability to directly modify the cellular and molecular drivers of progression and fibrosis.

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4. Therapeutic Advances: Experimental AIM-Based Therapy

AIM (CD5L) is a protein linked to immune-related functions and debris clearance. The therapeutic hypothesis explored in Japan proposes that supplementation with functional AIM could enhance clearance of debris and modulate inflammatory renal environments, potentially influencing the course of renal disease.

Experimental data supporting this rationale include findings connecting feline AIM features to renal disease susceptibility (SUGISAWA et al., 2016). In addition, a recent clinical publication evaluated the clinical impact of recombinant AIM in cats with CKD. Tezuka et al. (2026) reported outcomes consistent with clinical relevance of this intervention in advanced feline CKD, further supporting the need for continued investigation.

Nevertheless, to establish this approach as a disease-modifying therapy in feline CKD, further work is needed, including:

• controlled clinical trials, ideally multicenter;
• protocol standardization (dose, frequency, route, inclusion criteria);
• long-term safety and immunogenicity assessment;
• consistent demonstration of clinically meaningful outcomes (staging progression, hospitalizations, quality of life, survival).

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5. Discussion

Feline CKD combines high prevalence, long disease course, and systemic impact, creating ongoing clinical and economic challenges. Conventional management remains indispensable and is supported by consensus guidelines, providing consistent benefit for symptom control and stability. However, a central limitation is that many interventions act downstream, mitigating consequences of functional decline while processes such as persistent inflammation and fibrosis continue to advance.

AIM-based therapy is of particular interest because it targets a biologically plausible mechanism. The work by Sugisawa et al. (2016) supports the hypothesis that feline AIM behavior may contribute to renal vulnerability. The more recent clinical publication in The Veterinary Journal (TEZUKA et al., 2026) suggests that AIM may have measurable clinical impact in feline CKD, warranting further robust study designs and careful interpretation.

Clinical adoption, however, requires caution. Even promising results may not replicate across larger, diverse populations with different comorbidities and IRIS stages. As a biologic, recombinant AIM also raises practical questions regarding repeated-use safety, immunogenicity, cost, and accessibility. Finally, research should prioritize outcomes that matter clinically—beyond isolated biomarker changes—such as quality of life, functional stability, and meaningful survival benefits.

Therefore, AIM should be considered a promising but still developing therapeutic direction that may eventually expand the treatment arsenal, while guideline-based supportive management remains foundational.

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6. Conclusion

Feline chronic kidney disease remains a major challenge in veterinary medicine due to its high prevalence in older cats, irreversible progression, and systemic consequences that significantly affect quality of life and survival. Guideline- and consensus-based clinical management—including renal nutrition, blood pressure and proteinuria control, hydration support, and complication management—is essential and consistently beneficial for stabilization. However, these strategies are largely supportive and have limited capacity to directly interfere with central pathogenic drivers such as persistent inflammation and renal fibrosis.

Japanese research focusing on AIM (CD5L) offers an innovative perspective by identifying species-specific features of feline AIM associated with renal disease susceptibility and by suggesting that supplementation with recombinant AIM may have clinical impact in cats with CKD. While the available experimental and clinical evidence supports biological plausibility and scientific relevance, wider clinical implementation depends on further robust trials, standardized protocols, and comprehensive long-term safety evaluation. If future studies confirm consistent and clinically meaningful benefits, AIM-based approaches may represent a significant step toward therapies with greater potential to modify the natural history of feline CKD, complementing—rather than replacing—current guideline-based supportive care.

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References (ABNT) — primary scientific literature and guidelines only

INTERNATIONAL RENAL INTEREST SOCIETY (IRIS). IRIS guidelines. [S. l.], [s. d.]. Available at: https://www.iris-kidney.com/iris-guidelines-1. Access on: 26 Feb. 2026.

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SPARKES, Andrew H.; CANEY, Sarah; CHALHOUB, Serge; ELLIOTT, Jonathan; FINCH, Natalie; GAJANAYAKE, Isuru; LANGSTON, Catherine; LEFEBVRE, Hervé P.; WHITE, Joanna; QUIMBY, Jessica. ISFM consensus guidelines on the diagnosis and management of feline chronic kidney disease. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 18, n. 3, p. 219–239, 2016. DOI: 10.1177/1098612X16631234. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26936494/. Access on: 26 Feb. 2026.

SUGISAWA, Ryoichi; HIRAMOTO, Eri; MATSUMOTO, Akiko; SAKURAI, Toshihito; KUDO, Kai; TAKEHARA, Hideyuki; MORIOKA, Masanobu; IKEDA, Kazutaka; IKEDA, Takashi; ARAI, Shohei. Impact of feline AIM on the susceptibility of cats to renal disease. Scientific Reports, v. 6, art. 35251, 12 Oct. 2016. DOI: 10.1038/srep35251. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27731392/. Access on: 26 Feb. 2026.

TEZUKA, Tetsushi; ARAKAWA, Hiroyuki; KUDO, Kai; TAKEHARA, Hideyuki; MORIOKA, Masanobu; IKEDA, Kazutaka; IKEDA, Takashi. A clinical impact of apoptosis inhibitor of macrophage on feline chronic kidney disease. The Veterinary Journal, v. 315, p. 106545, 2026. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41485732/. Access on: 26 Feb. 2026.